乙肝病毒药物研究论文

【摘要】乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)hepatitisBvirus,HBV))感染已成为危害人类健康的重要疾病。 目前,临床上抗 HBV) 药物主要以干扰素、核苷类似物、免疫调节药物为主,此外,中草药及其 有效成分抗 HBV) 治疗也占有重要的地位。本文对抗 HBV) 的药物作用机制、研究、应用情 况做一综述,以便明确其发展趋势及今后的研究方向,从而推动新型高效药物的研发。 【关键词】乙型肝炎病毒;抗病毒药物;干扰素;核苷类似物;中草药 世界卫生组织估计全世界大约有 20 亿乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)hepatitisBvirus,HBV))感染者, 其中 3.5~4 亿为 HBV) 慢性感染者,每年由于急慢性 HBV) 感染而死亡的人数达到 100 万,并 呈上升趋势。而我国是乙肝大国,占据其中的 1/3,有 1.2 亿 HBV) 携带者。从数据而知,乙肝 病毒感染已成为危害人类健康的重要疾病,因此对 HBV) 感染者有效的抗 HBV) 治疗在全世界 特别是在我国显得尤为迫切。 国内外在治疗 HBV) 感染研究中,认为 HBV) 的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因, 且可导致病情发展、恶化至肝硬化、HBV) 相关性肝细胞癌。因此,抗病毒治疗是慢性乙肝 治疗的关键,被认为是迄今为止治疗 HBV) 感染最基本的病因治疗,以抑制肝炎病毒复制为依 据。本文就抗 HBV) 药物的研究进展做一综述。 1 干扰素(hepatitisBvirus,HBV)interferon,IFN)) IFN) 是机体感染病毒时,宿主细胞通过抗病毒应答产生的一组结构类似、功能相近的低 分子糖蛋白,是抗病毒感染最重要的一种细胞因子[1]。主要分为 α、β 和 γ 三型,其中 IFN)α 和 β 具有直接抗病毒作用。自 1992 年 IFN)-α2b 被批准用于治疗病毒性肝炎以来,迄今为 止仍是被 FDA 批准的首先药物。目前全球获准上市的 IFN) 有 12 个,以 IFN)-α 居多,其临床 疗效无明显差异。IFN) 的抗病毒机制包括免疫调节作用和直接抗病毒作用,并以前者为主 [2]。近年发现,IFN) 在还有抗肝纤维化的作用。目前,IFN)-α 在抗 HBV) 治疗中的问题是效果 有限,抑制病毒复制但难以清除病毒,而且停药后有复发现象。近年来国内外均倾向于采用 重组干扰素,激素撤除合并干扰素疗法以及干扰素与其他抗病毒药物结合疗法治疗 HBV) 感 染。如聚乙二醇 IFN)-α[3]是聚乙二醇(hepatitisBvirus,HBV)PEG))与重组 IFN) 仅结合形成的长效干扰素。 2 核苷类似物(hepatitisBvirus,HBV)nucleosideanalogue) HBV) 为双股 DN)A 病毒,其复制需经过逆转录过程,该类药物可抑制 HBV)-DN)A 逆转录 酶活性,从而达到破坏病毒的作用。 2.1 拉米夫定(hepatitisBvirus,HBV)lamivudine,LMV))是一种嘧啶核苷类抗病毒药,作为酶底物 dCTP 竞争 性抑制剂,通过抑制病毒逆转录酶及 DN)A 多聚酶,终止病毒 DN)A 链延长,故可使 HBV)-DN)A 很快减少。清除 HBe 和促进 HBeAg/抗 HBe 的血清转换,减少血液和肝脏内的病毒载量。 SchmilovitzWeiss 等[4]的临床研究表明,给急性重型肝炎患者口服 LMV) 后,能有效、迅速 地抑制 HBV)-DN)A 的复制,使患者获得病毒学、肝组织学和肝脏生化功能的改善,且患者耐 受性好,无明显不良反应。但长期用 LMV) 易导致的 HBV) 突变株而降低疗效,且价格较贵,口 服吸收率低,停药后极易产生“反跳”现象,且 YMDD 的存在影响肝病理的改善。 2.2 阿德福韦(hepatitisBvirus,HBV)adefovir,ADV))是为无环腺嘌呤核苷单磷酸,可绕过第一步磷酸化,后者 常常是核苷类药物在细胞内转化的关键步骤并影响药效。它不需要转化成三磷酸形式,只要 二磷酸形式就能抑制 HBV)-DN)A 聚合酶与逆转录酶。体内外研究表明,ADV) 可明显抑制 HBV) 野生型和 LMV) 诱导病毒变异株的复制。对由 LMV) 耐药病毒株引起的急性或亚急性重 型肝炎,较早加用 ADV),能减缓或终止病情恶化,降低病死率[5]。目前尚未发现有对 ADV) 耐 药的病毒株,故其有望成为治疗对其他核苷类似物耐药病毒株的有效药物。 2.3 其他恩替卡韦(hepatitisBvirus,HBV)entecavir,ETV))、替比夫定(hepatitisBvirus,HBV)Telbivudine,LdT)已经批准上市,其他 一些核苷类抗病毒药物如克拉夫定(hepatitisBvirus,HBV)clevudine)Ⅰ 期临床研究已经完成。恩曲他滨 (hepatitisBvirus,HBV)emtricitabine,FTC)和替诺福韦(hepatitisBvirus,HBV)tenofovir)正在Ⅲ期临床研究中。另外期临床研究中。另外,如利巴韦林(hepatitisBvirus,HBV)病 毒唑,ribavirin)、阿糖腺苷及其单磷酸盐、阿昔洛韦(hepatitisBvirus,HBV)无环鸟苷,acyclovir)、膦甲酸酯 (hepatitisBvirus,HBV)phosphonoformate,foscarnet,PFA)、聚肌胞(hepatitisBvirus,HBV)双链多聚核苷酸,Poly:C)等也是直接或 间接作用于病毒 DN)A-P 的广谱抗病毒药,在慢性病毒性肝炎的治疗上也取得了一定的疗效, 但也具有易复发等缺点。同时,很多新的核苷类抗病毒药物正在进行抗 HBV) 的评估,继续研 究设计新的核苷类似物也可防备耐药突变株的出现[6]。无论如何,这类药物为抗 HBV) 的研 究提供了新的希望。 3 中草药及其有效成分 许多具有抗 HBV) 的中草药被发现,受到国内国外的高度关注和广泛研究。总的来说,中 草药一般同时具有多种活性:能减轻肝损伤症状,丙氨酸转氨酶(hepatitisBvirus,HBV)ALT)活力下降,并能促进肝 细胞再生,使肝组织坏死区迅速修复;或者抑制 HBV)-DN)A 聚合酶,在 DN)A 水平上阻断病毒 的复制;或者具有 HBsAg 结合活性,阻断病毒颗粒装配成有浸染活性的病毒颗粒。国外学者 从大量中草药中筛选了很多具有抑制 HBV) 表面抗原和 HBV)-DN)A 聚合酶作用的草药,而且 研究发现具有 HBV)-DN)A 聚合酶抑制作用的草药还有刺激产生肿瘤坏死因子(hepatitisBvirus,HBV)TN)F)的作用。 有人对 60 种中药的抗 HBV) 作用进行了体外实验研究,发现有 28 种对 HBV)-DN)A 抑制率达 50%以上,18 种达 25%~50%,主要为清热解毒药,其中部分可降解 HBV)-DN)A。 3.1 苦味叶下珠 1982 年印度学者 Thyagajan 等首次报道苦味叶下珠 (hepatitisBvirus,HBV)PhyllanthusamarusL)体外对 HBsAg 有灭活作用[7],叶下珠为大戟科叶下珠属植物叶下 珠 PhyllanthusurinaiaL 的干燥全草,具有清热解毒、明目等功效,主要治疗腹泻下痢、尿 路感染、肝炎等[8,9]。刘庄等[10]的研究表明不同叶下珠品种和制剂在体外均有不同程度 的抗 HBV) 活性,而未显示明显的细胞毒性,相同剂量下,药物对 HBsAg 和 HBeAg 的抑制较 对 HBV)-DN)A 抑制效果好,提示药物对病毒颗粒产生的抑制不仅在转录前水平,可有对 mRN)A 翻译水平、蛋白分泌等环节也有影响。 3.2 垂盆草中药垂盆草 SedumsarmentosumBunge 为景天科景天属多年生草本植 物,又名地蜈蚣草、佛甲草,我国分布广泛。它具有清热解毒,抗菌消炎作用[11]。广泛的临 床应用已证明垂盆草及其制剂具有显着的抗肝炎作用。1979 年方圣鼎等分得一水溶性氰 苷类成分:2-氰基-4-O-β-D-葡萄糖反丁烯-2-醇,并指出其为抗肝炎活性成分[12]。诸国华 等[13]研究发现垂盆草甙是抗肝炎的活性成分;其水溶性成分具有调节机体免疫能力的作用 [14]。 3.3 水芹水芹(hepatitisBvirus,HBV)OenanlbeJapanica)在临床中对高血压、高脂血症、心脑血管疾病患 者具有防治作用。研究发现,水芹甲醇撮物(hepatitisBvirus,HBV)100mg/kg)可明显降低血浆中脂质过氧化产物 丙二醛的含量,保护超氧化物歧化酶的活性[15]。水芹[16]可以通过减少肝脏脂质过氧化产 物生产是 CC14 所致的肝细胞空泡样变性、线粒体肿胀、粗面内质网扩张等病理损害减轻, 抑制 HBV)-DN)A 的复制,从而达到抗病毒的效果。 3.4 其他有效的抗 HBV) 的中草药很多,还有多糖类如猪苓多糖、香菇多糖、云芝多糖 等等,它们都有一定的抑制 HBV) 复制的作用,并且在治疗中安全,无明显不良反应,但其作用 机制尚待研究。中药汤剂对 HBV) 也有一定作用。但中药治疗目前存在诸多问题,只有将中 药与现代药物研究技术有机结合,采用随机大样本前瞻性对照研究,才能从中寻找和筛选出 真正有效的药物,为人类造福。 4 免疫调节药物 免疫调节剂可以提高人体的免疫功能,尤其是对 HBV) 的特异性免疫,还可以识别和破坏 HBV) 感染的靶细胞,达到清除 HBV) 的目的。但应用免疫调节剂对 HBV)-DN)A 和 HBeAg 的 阴转率尚未见报道,目前多作为辅助或与其他抗 HBV) 药物联合治疗。 胸腺肽 α1(hepatitisBvirus,HBV)thymosin-α1,Tα1)是一种人工合成、由 28 个氨基酸组成的高纯度多肽, 具有较强的免疫调节作用,其作用机制可能为增强 T 细胞和 N)K 的应答功能及刺激 IL-2 和 IFN) 的产生,增加 IL-2 受体及组织相容性复合物Ⅰ类抗原在淋巴和非淋巴系细胞的表达类抗原在淋巴和非淋巴系细胞的表达,因 而有利于机体清除肝炎病毒;同时还可以减轻 TN)F-α 的细胞毒作用,减轻肝细胞的免疫病理 损伤,促进肝脏功能的修复[17]。国外有一项关于 Tα1 治疗慢性乙型肝炎的临床研究中,用 Tα1 治疗 24 周,72 周后 1.6mg 组 HBV)-DN)A 阴转率 30%(hepatitisBvirus,HBV)bN)DA 法)和 15%(hepatitisBvirus,HBV)转录介导扩 增法,TMA),HBeAg 阴转率达 22.8%;0.8mg 组的效果类似[18]。 其他免疫调节剂还有胸腺因子、左旋咪唑涂布剂、免疫核糖核酸、HBV) 特异性转移因 子等。免疫调节剂在慢性乙型肝炎中的应用目前还缺乏针对性,疗效不确切,尚有待进一步 研究。特异性免疫调节剂,如树突状细胞(hepatitisBvirus,HBV)dendriticcell,DC)疫苗、HBV) 的 S 和前 S2 治疗 性疫苗、CTL 多肽疫苗、DN)A 疫苗、反义核酸等处于实验研究阶段,治疗效果有待进一步 研究。预计这种新疫苗将成为人类战胜感染性疾病的有力武器。