复方丹参片质量考核论文

摘要复方丹参片为临床常用药物，生产厂家众多。本品的主药丹参的有效成分为脂溶 性的二萜醌类和水溶性的酚酸类成分，均具有心血管方面的药理作用，近年来研究表 明水镕性成分丹参素的扩张心脑血管，抗血小板聚集，清除氧自由基等作用较二萜醌 类的丹参酮更强，且水溶性成分是抗心肌缺血的主要成分。由于在药典 2000 版之前， 均未制定含量测定方法，因此对市售的复方丹参片的内在质量进行考核是有必要的。 目前，国内文献报道的本品含量的监控成分有总丹参酮、丹参酮Ⅱ A、原儿茶醛等。 在药典 2000 版中，本品含量控制的是丹参酮Ⅱ A，而与本品处方一致，功能与主治 也一致的复方丹参滴丸，含量控制的是丹参素，综合上述情况，在上市药品质量考核 研究中，我们对本品主成分丹参中的丹参酮 I、丹参酮Ⅱ A、丹参素、原儿茶醛含量分 别进行了考核。 含量测定采用 HPIC 方法，分别建立了测定脂溶性的丹参酮 I、丹参酮Ⅱ A 和水溶性的 丹参素、原儿茶醛的色谱条件，方法的线性关系的相关系数分别为 0．9998，0．9999，0．9997 和 0．9995；精密度试验 RSD 分别为 1．66％(nn＝ 6)，1．25％(nn＝6)，1．19％(nn＝6)和 2．31％(nn＝6)，加样回收率平均值分别为 101．69％，99．40％，9g．91％和 99．39％。本试验考核了三个厂家四个样品， 对测定结果分别进行了单因素方差分析，结果显示：四种样品的丹参酮 I、丹参酮 Ⅱ A、丹参素的含量有非常显著性的差异(nP＜0．01＝，原儿茶醛的含量无显著性差 异(nP＞0．05)。且丹参酮Ⅱ A 的含量均未达到药典 2000 版规定(n不得少于 0，20mg／ 片)，低的仅为 36．4％，高的为 82．80％，相差较大。复方制剂中各有效成分的含 量差异较大，势必将影响临床疗效，因此，应该加强中药复方制剂的质控方法研究。 关键词复方丹参片质量考核 HPLC 复方丹参片为临床常用药物，生产厂家众多。由于在药典 2000 版之前，均未制定含 量测定方法，因此对市售的复方丹参片的内在质量进行考核是有必要的。目前，国内 文献报道的控制本品含量的监控成分有总丹参酮、丹参酮 BA、原儿茶醛等，在药典 2000 版中，本品含量控制的是丹参酮Ⅱ A，而与本品处方一致，功能与主治一致的复 方丹参滴丸，含量控制的是丹参素，综合上述情况，在上市药品质量考核研究中，我 们对本品主成分丹参中的丹参酮 I、丹参酮Ⅱ A、丹参素、原儿茶醛含量分别进行了考 核。现将结果报告如下。 1 考核样品来源：北京市药学会提供的上市药品质量考核品种，三个厂家四个品种。 2 仪器设备和试剂 2．1 仪器 HPll00 高效液相色谱仪：G1311A 四元泵，G1322A 在线脱气体，G1313A 自动进样器，G1316A 柱温箱，G1314A 可变波长检测器，HPCHEM 色谱工作站。 TCQ250 超声波清洗器(n北京医疗设备二厂) 2．2 试药化学对照品：丹参酮 I，丹参酮Ⅱ A，原儿茶醛(n中国药品生物制品机检定所)； 丹参素(n天津天土力制药集团有限公司提供)；甲醇、乙氰为色谱试剂，其余试剂均未 分析纯。 3 方法与结果 3．1 色谱条件 3．1．1 丹参酮 I、丹参酮Ⅱ A：色谱柱：HypersilODS 柱(n250×4．0mm，5μm)m)；流 动相：甲醇：水(n77：33)；流速：1．5ml／min；检测波长：270nm；柱温：40℃。 在此条件下丹参素、原儿茶醛完全分离，且峰型稳定。 3．1．2 丹参素、原儿茶醛；色谱柱 HypersitODS 柱(n250×4．0mm，5μm)m)：流动相： 甲醇：乙氰：1％冰醋酸(n含 0．04％IPRB7 试剂)为 10；2：88；流速；1．0m1／ min；检测波长：280nm；柱温：40℃．在此条件下丹参素、原儿茶醛完全分离，且 峰型稳定． 3．2 标准曲线制备 3．2．1 丹参酮 I、丹参酮Ⅱ A 标准曲线分别取丹参酮 I 和丹参酮Ⅱ A 对照品质量，精 密称取，加甲醇适量，超声 15min 使溶解，再加甲醇制成浓度为每 1m1 含丹参酮 I 和 丹参酮Ⅱ A 各 80µgg 的对照品溶液 I。精密吸取对照品溶液 I 加甲醇稀释，制成每 1mI 含丹参酮 I 和丹参酮Ⅱ A10，20，30，40，50，60µgg 的标准品，置自动样器，按 3．1．1 项条件，自动进样 10μm)l，进行色谱分析，以峰面积 y 对进样浓度 C(nμm)g／m1) 回归，求得回归方程，线性关系良好，见表 1。 3．2．2 丹参素和原儿茶醛标准曲线分别取丹参素钠和原儿茶醛对照品适量，精密称 取，加甲醇溶解并稀释制成浓度为每 1ml 含丹参素和原儿茶醛分别为 140µgg 和 48µgg 的对照品溶液 B。精密吸取对照品溶液 H 加甲醇稀释，制成浓度分别为丹参素 7，14，28，56，112，140µgg／m1，原儿茶醛为 2．4，4．8，9．6，19．2，38．4，48．0μm)g／mI 的标准品，置自动样器，按 3．1，2 项条件，自动进样 10μm)l，进行色谱分析，以峰面积 y 对进样浓度 C(nμm)g／mI) 回归，求得回归方程，线性关系良好，见表 1。 3．4 精密度试验 3．4．1 丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅱ A 取一供试片剂按 3．4．1 项制备供试品，置自动进样 器中并依法重复进样 6 次，结果丹参酮 I、丹参酮Ⅱ A 含量的 RSD 分别为：1，66％ (nn＝6)和 1．25％(nn＝6)。 3．4．2 丹参素、原儿茶醛取一供试片剂按 3．4，2 项制备供试品，置自动进样器中 并依法重复进样 6 次结果丹参素和原儿茶醛含量的 RSD 分别为：1．19％(nn＝6)和 2．31％(nn＝6)。 3．5 回收率试验 3．5．1 丹参酮 I、丹参酮Ⅱ A 取含量测定后的四个供试片剂溶液适量，分别加入对 照液 I 适量，得四个供试品，进样测定丹参酮 I 和丹参酮Ⅱ A，计算加样回收率，结果 见表 3。 3．5．2 丹参素和原儿茶醛取含量测定后的一个供试片剂溶液适量，三份，分别加入 对照液Ⅱ适量得三个供试品，进样测定丹参素和原儿茶醛，计算加样回收率，结果见 表 3。 4 讨论 4．1 分别取对照品溶液、供试品溶液、流动相、丹参滴丸供试液(n按药典处理)，依法 处理，置自动进样器，进样记录色谱图，以水溶性成分为主的复方丹参滴丸无丹参酮 I 和丹参酮Ⅱ A 阳性峰，复方丹参片和复方丹参滴丸一样有丹参素和原儿茶醛阳性峰， 由色谱图可知本试验条件，样品中的丹参酮 I 和丹参酮Ⅱ A、丹参素和原儿茶醛与其 他组分分离完全。理论塔板数以丹参酮Ⅱ A 和丹参素计算分别为 11220 和 6947。 4．2 本品的主药丹参的有效成分为脂溶性的二萜醌类和水溶性的酚酸类成分，均具有 心血管方面的药理作用，近年来研究表明水溶性成分丹参素的扩张心脑血管，抗血小 板聚集，清除氧自由基等作用较二萜醌类的丹参酮更强，且水溶性成分是抗心肌缺血 的主要成分。在药典 2000 版中，处方、功能与主治一致的复方丹参滴九控制的成分 为丹参素，因此，本试验同时考察了脂溶性的丹参酮 I、丹参酮Ⅱ A 和水溶性的丹参 素和原儿茶醛，结果见表 2。 4．3 对供试品四种成分的含量分别进行单因素方差分析，结果显示：四种样品的丹参 酮 I、丹参酮Ⅱ A、丹参素的含量有非常显著性的差异(nP＜0．01），原儿茶醛的含量 无显著性差异(nP＞0．05)．且丹参酮Ⅱ A 的含量均未达到药典 2000 版规定(n不得少于 0．20mg／片)，低的仅为 36．4％，高的为 82．80％，相差较多。复方制剂中各有 效成分的含量差异较大，势必将影响临床疗效，因此，应该加强中药复方制剂的质控 方法研究。 发表咨询 摘要目的：了解我国老年患者的用药现状、老年人的用药需求、老年患者联合用药情 况及老年患者每日用药的剂量(nDailydrugdose，简称 DDD)等，为今后临床老年患者合理、 安全、有效、经济地应用药物来预防和控制老年患者疾病及提高老年人生活质量，提供可 靠的科学依据。方法：采用北京市 22 家医院《处方分析》课题组 1998、1999 年 2 年全年 门诊处方数据库(n数据库处方为每月随机抽取 3d 的处方，数据库的建立为将处方中科别、 患者年龄、性别、就诊日期及用药情况即药品名称、规格、用量、金额分别输入计算机)， 用 FOXPRO 软件对其进行数据统计分析，将老年人的就诊情况和用药现状进行调查研究， 并与总体人群做些比较研究。研究对象和内容：＞60 岁老年门诊处方数及门诊用药即药物 品种、用药平均品种数、药物剂量(n每次、每日、年累积剂量)、给药途径、联合用药及联 合用药品种数(n最多、最少及平均)、药物使用频度、药物实际用药 DDD 值、科别等用药及 与国家基本用药的符合情况。结果与结论：北京市老年就诊处方率为 19．9％，每次就诊 处方联合用药平均品种数 2．71 种，比总体就诊人群用药平均品种数高出 0．27 种，老年 患者每百例次使用针剂比例＞15％，老年用药主要以心血管用药、维生素类用药等为主， 维生素 E 烟酸酯用药频度最高。老年日用药量相对比 WHO 及药品说明书的规定值低，但 高于同期总体人群的日用药量，且有上升趋势，降压药日用药量偏大，老年人心血管疾病 就诊率高，也有上升趋势。老年患者用药与国家基本药物目录符合率高，《北京市公费医 疗、劳保医疗用药报销范围》对药品的使用结构起到一定的限制作用。 关键词老年患者处方用药联合用药 DDD 进入二十一世纪，全球将进入老龄化社会，老年人健康和生活质量问题将成为社会焦 点问题，因此，合理使用药物来预防和控制老年人疾病及提高老年人生活质量，是我们医 药卫生界同仁义不容辞要承担的责任和义务。目前，尚未见到大样本、系统性研究老年人 病历或处方用药分析、老年人合理的用药剂量研究的文献，因此，我们对老年人用药现状 做一系统的大样本的调查研究，了解我国老年人的用药现状，老年人的用药需求，老年人 的用药费用，老年人中经常存在的联合用药情况，老年人每日用药的剂量(n每日用药剂量： Dailydrugdose，简称 DnD)等，为今后临床老年人合理、安全、有效、经济地应用药物来 预防和控制老年人疾病及提高老年人生活质量，提供可靠的科学依据。 1 材料与方法 采用北京市 22 家医院(n处方分析＞课题组 1998、1999 年 2 年全年门诊处方数据库(n数 据库处方为每月随机抽取 3d 的处方，数据库的建立为将处方中科别、患者年龄、性别、就 诊日期及用药情况即药品名称、规格、用量、金额分别输入计算机)，用 FOXPRO 软件对 其进行数据统计分析，将老年人的就诊情况和用药现状进行调查研究，并与总体人群做些 比较研究。 2 研究对象和内容 ＞60 岁老年人门诊处方数及门诊用药即药物品种、用药平均品种数、药物剂量(n每次、 每日、年累积剂量)、给药途径、联合用药及联合用药品种数(n最多、最少及平均)、药物使 用频度、药物实际用药 DDD 值、科别用药及与国家基本用药的符合情况等。结果 3．1 老年人每年就诊的处方数及所占的比例见表 1 注：给药途径：“1”为口服，“2”为静脉，“3”为外用 “DTD”为每日用药数量(n片、支或瓶数) “DDDs”’为 WHO 药品统计中心挪威 1996 年版的规定值，其中，“*”标记的值为 WHO 没有规定而根据药品说明书所得。 大输液不做 DDD 值统计 3．4 老年人与总人群用药情况对比结果见表 4。 4 讨论 4．1 老年人用药现状 4．1．1 从表 1 中我们发现北京市 22 家医院老年人就诊处方数占总处方数的百分率在 1998、1999 年两年中基本一致，均值为 19．87％，可见老年人患病机率高，达 10 个就 诊病人就有 2 个老年人，提示老龄化社会老年人的健康问题不容忽视。因此，合理用药至 为重要，现实情况，与发达国家相比我国合理用药尚很薄弱。从表 1 中可以看出，注射用 药处方在 1998、19g9 年两年中超出 40 万张，每百例次就诊使用针剂的比例高达 29．61％，在老年人每百例次就诊使用针剂的比例为 18．4％，而瑞典 3 所医疗保健中心 门诊使用针剂的比例为 o．o％t12。注射给药方式，一方面，给药不便，病人遭受痛苦， 危险性也大，另一方面，注射药一般较贵。因此，我们国家要高度重视合理用药问题，只 有在危、重、急的病人才选用注射给药的方式，努力降低其就诊使用针剂的比例。 4．1．2 从表 2 中看出北京市 22 家医院老年人用药处方中联合用药随品种数增多，其 所占比率逐渐减少，平均品种数 1998 年为 2．50 种，1999 为 2。42 种(n五种以上以五种计 算)，经统计学处理两者无显著性差异(np)o．01)，从国际合理用药调研指标来看[22，我国 尚可。但是，随着联合用药品种数增多，其不良反应发生率增加，因此，应尽可能的减少 联合应用的药物品种数。 4．2 老年人用药需求(n药品使用频度前 20 名情况) 4．2．1 从表 3 看出老年人对心血管用药、维生素类、大输液、电解质、脑血管用药、 降糖药、抗感染用药、非团体消炎药、催眠药、胃肠动力学用药等需求较大(n占老年总处方 66．3％)，心血管用药在 1998 年药品使用频度前 20 名中分别占有 35％(n7／20)、维生素 类占有 10％(n2／20)、大输液占有 20％(n4／20)、电解质、脑血管用药、降糖药、抗感染用 药、非甾体消炎药、催眠药、胃肠动力学用药各占 5％(n1／20)；1999 年与 1998 年相比， 使用频度前 8 位的药品相同，使用频度后 12 位中无胃肠动力学用药，多 1 个维生素类药。 因此，在 1999 年药品使用频度前 20 名中心血管用药占有 40％(n8／20)、维生素类、大输 液各占有 15％(n3／20)、其他各占 5％(n1／20)。而且，在 2 年药品使用频度前 20 位共同出 现的药品共有 17 个，在这些药品中，与 1998 年相比，各药品适用的 DTD 值(n相同规格的 每日用药数量，即片数支或瓶数)1999 年略有增加的有 47．1％(n8／17)，增加幅度范围为 0．1—1．6(n不到 2 片、支或瓶)；DTD 值下降的有 35．3％(n6／17)，下降幅度范围 0。2 —0，5(n不到 1 片、支或瓶)；DTD 值相同的有 11．8％(n2／17)。其中心血管用药中，1998 年，高血压用药占心血管用药 42．9％(n3／7)、心绞痛用药占 28．6％(n2／7)、抗血小板用 药、调脂药各占 14．3％(n1／7)；1999 年，高血压用药占 50％(n4／8)、心绞痛用药占 25％(n2／8)、抗血小板用药、调脂药各占 12．5％(n1／8)。提示高血压用药需求有上涨趋势。 另外，维生素 E 烟酸酯在此两年出现例次均最多，在老年人处方中出现率为 8．1％和 8，4％，可能与其既可以促进血液循环增加血流量而用于血管障碍性疾病，又能抑制胆固 醇的合成而用于脂质代谢异常(n本文作为调脂药统计)。因此，心内科常用，神经内科也常 用有关。其 DTD 值从 1998 年的 3，0 片增加到 1999 年的 4．6 片(n规格为 100mg／片)， 为增幅最大的一个药品。 总之，这两年的 DTD 值，总体来说变化较少。我们认为上述表列的药物的 DDD 均值 可以代表北京市老年人每日用药剂量的参考值，用此 DDD 值作为衡量各个医院用药量是 否合理的参考标准之一。 4．2．2 从表 3 还可看出，与 WHO 药品统计中心挪威 1996 年版规定的 DDDs(nDefinedDailyDoses)值相比(nWHO 没有规定的药品，根据药品说明书所得，用*标记)， 此两年实际用药的 DDD 值比其大的有 7 个，占 39％(n7／18)；两年相同药品 DDD 均值为 0．403g，而 WHO 规定及药品说明书的为 0．519g，说明北京市老年人日用药量比 WHO 及药品说明书规定的值低，但也应考虑到其 DDD’S 值为总体人群，而非老年人。但是， DDD 值从 1998 年的 0．354g 到 1999 年的 0．452g，日用药量有上升趋势。另外，比 WHO 规定的 DDD，5 大的品种中吲哚帕胺和氨氯地平，两药均为降压药，提示我国降血 压药日用药量偏大或我国老年人对高血压药耐受，应引起关注和进一步研究探讨。 4．2．3 用药额度前 20 位药品中，1998 年有 18 个品种属于国家基本药物占 90％，1999 年有 17 个占 85％，反映出北京地区老年人用药与国家基本药物符合率很高， 显示国家基本药物对指导临床合理用药有一定的指导意义。另外，两年的药物品种均在 《北京市公费医疗、劳保医疗用药报销范围》(n1997 年)内，反映出实施用药报销范围的规 定，可使药品的使用和销售结构受到一定的限制，有利于医疗单位的合理用药，可以减少 药品的滥用和浪费，另外，对控制药品费用过度增长也具有一定的意义。