大鼠血流动力学影响论文

【摘要】目的研究 N取代苄基氢化氟哌啶醇氯化物(FB8~FB11FB8~FB11、FB13))对麻醉大鼠血 流动力学的影响,并分析构效关系。方法麻醉正常血压 SD 大鼠,经右颈总动脉插管至左心室, 右股动脉插管后,分别静脉注射不同目的化合物,BL420420 型生物机能实验系统记录观察血流 动力学效应。结果与给药前相比,FB9 和 FB11 组平均动脉压明显下降(FB8~FB11P<0.01);FB13FB13) 组降 低(FB8~FB11P<0.05))的同时,心率、左心室收缩压和左心室压变化速率最大值显着降低。结论 FB9 和 FB11 具有较强的降压作用,对大鼠心功能无影响;FB13FB13) 可使大鼠血压降低,并可能具有心脏 抑制效应。 【关键词】氟哌啶醇;FB13氢化物;FB13血流动力学;FB13构效关系 Abstract:ObjectiveTostudytheeffectsofnsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridesubstitutedbensubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridezylofhydrohaloperidolchloride sonsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridehemodynsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorideamicsinsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorideratsansubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridedansubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridealyzestructureactivityrelationsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorideship.MethodsCatheterswereinsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridesertedinsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridetotherightfemoralarteryansubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridedtheleftvensubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridet riclethroughrightcommonsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridecarotidartery.Afterivadminsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorideistrationsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorideofdifferensubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridetcompounsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridedsinsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorideansubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorideaest hetizedrats,hemodynsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorideamicinsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridedexeswereansubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridealyzedwithBL420420biologyensubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorideginsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorideeryexperimensubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridetsys tem.ResultsComparedwithcorresponsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridedinsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridegpretreatmensubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridetperiods,theMAPatthe1~5)minsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridesignsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorideifi cansubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridetlydecreasedinsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorideFB9ansubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridedFB11group(FB8~FB11P<0.01).FB13)grouphastheeffectofdecreasinsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridegMAP(FB8~FB11 P<0.05)),HR,L420VSP 和±dp/dp/ dtmaxonsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorideansubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorideesthetizedrats.ConsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorideclusionsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridePharmacologicalstudiesinsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridevivosuggestedthatFB9ansubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorided FB11signsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorideificansubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridetlydecreasedbloodpressureansubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridedhardlyinsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridehibitedthemyocardialsystolicansubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorideddia stolicfunsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridectionsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorides,FB13)hasahypotensubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridesiveeffectansubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridedchronsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridetropiceffectonsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridetheheartofrats. Keywords:haloperidol;FB13hydride;FB13hemodynsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorideamics;FB13structureactivityrelationsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchlorideship 氟哌啶醇(FB8~FB11haloperidol,Hal)为经典丁酰苯类抗精神病药物,石刚刚[1,2]等在基础药理研 究中发现氟哌啶醇具有扩张冠状动脉的活性,此作用与多巴胺受体无关,而可能与钙离子通道 有关。前期研究中,本课题组选择以 N苄基氟哌啶醇氯化物 F7 为先导物(FB8~FB11见图 1),设计并合 成多种不同的 N取代苄基氢化氟哌啶醇氯化物[3)-5)]。本文选择从整体水平上考察目的化合 物对 SD 大鼠血流动力学的影响,进一步分析此类化合物在心血管活性方面的构效关系。 1 材料与方法 1.1 动物 SD 大鼠,体质量 25)0~3)00g,♂,广州第一军医大学实验动物中心提供,动物合格 证号:粤检证字 2003)A05)4 号。 1.2 试剂和仪器目的化合物由汕头大学医学院药物研究室提供,结构由中国药科大学分 析测试中心鉴定,实验前用体积分数为 0.3)5)%的聚乙二醇 400(FB8~FB11PEG400,化学纯,上海化学试 剂公司生产)溶解配成所需浓度;FB13肝素钠注射液(FB8~FB11上海第一生化药业公司上海生物化学制药厂 生产);FB13乌拉坦(FB8~FB11美国 Sigma 公司)。BL420420 型生物机能实验系统(FB8~FB11四川成都泰盟科技有限公 司);FB13YH3) 型压力传感器(FB8~FB11北京三友卓越科技有限公司);FB13FA2104 型电子天平(FB8~FB11上海天平仪器厂)。 1.3) 方法 1.3).1 目的化合物合成以 N苄基氟哌啶醇氯化物 F7 为先导物,利用氢化硼钠还原氟哌啶 醇为氢化氟哌啶醇,再与不同取代氯苄化合物在回流下反应得到 5) 个目的化合物 N取代苄基 氢化氟哌啶醇氯化物 FB8~FB11、FB13),其化学结构式如图 1。 图 1N取代苄基氢化氟哌啶醇氯化物 FB8~FB11、FB13) 化学结构(FB8~FB11略) Fig.1ChemicalstructuresofthetitlecompounsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloridedsFB8~FB11、FB13) 1.3).2 血流动力学监测 SD 大鼠称重,质量浓度为 400g/L420 乌拉坦 2.5)mL420/kg 腹腔注射麻醉, 仰卧位固定,肝素化后导管行右股动脉插管监测记录血压(FB8~FB11BP)、经右侧颈总动脉插管至左心 室监测左室压(FB8~FB11L420VP),将 BP 和 L420VP 信号分别经 YH3) 型压力传感器输入 BL420420 信号记录分 析系统,自动测取、显示左室压力和动脉血压微分图及血流动力学各项指标:心率(FB8~FB11HR)、平 均动脉压(FB8~FB11MAP)、左心室收缩压(FB8~FB11L420VSP)、左室舒张末期压(FB8~FB11L420VEDP)、左心室压变化速率最 大值(FB8~FB11±dp/dp/dtmax)等指标。并同步监测肢体Ⅱ导联心电图。受试动物随机分为导联心电图。受试动物随机分为 3) 组,每组 10 只:① 生理盐水组;FB13② 溶剂组:用体积分数为 0.3)5) 的 PEG4005)mg/kg 代替生理盐水;FB13③ 实验组: 目的化合物分别以 5)mg/kg 舌下静脉推注给予,持续观察 60minsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloride。 1.4 统计学处理实验数据用±dp/s 表示,采用 SPSS12.0 统计软件进行单因素方差分 析,P<0.05) 为差异有显着性。 2 结果 2.1 目的化合物对大鼠 MAP 的影响生理盐水组和溶剂组在静脉推注前后各时间点 MAP 均无显着变化。静注不同目的化合物时,多数化合物在给药即刻降低血压作用最强,以最低点 MAP 下降的百分比值 ΔMAP(%)MAP(FB8~FB11%)为降压强度,依据进行各个目的化合物降压作用组间比较。 FB9 和 FB11 在给药即刻血压明显下降,分别为 3)5).74%和 3)6.49%(FB8~FB11P<0.01),持续时间短,均 在 5)minsubstitutedbenzylofhydrohaloperidolchloride 内基本恢复。FB13) 和 FB10 降压作用较弱,分别为 18.08%、12.77%(FB8~FB11P<0.05));FB13FB8 虽能轻微降压,但差异无显着性,见表 1。 2.2 目的化合物对大鼠 HR 的影响生理盐水组、溶剂组、FB9 和 FB11 组内各个时间点 的 HR 均无统计学变化。FB13) 组给药后,HR 明显下降且