中药注射剂不良反应特点论文

【摘要】目的分析中药注射剂不良反应的特点及成因,促进中药注射剂在临床的合理应 用。方法查阅近年来部分药学期刊中报道的中药注射剂不良反应病例,整理分析。结果总结 出了中药注射剂不良反应的特点及成因。结论中药注射剂的不良反应呈现出多发性和普遍 性、临床表现多样性、不可预知性、种类不确定性、批间差异性等特点,情况较为严重,临床 上应加强其合理应用。 【关键词】中药注射剂不良反应合理应用 近年来,中药注射剂的品种增多及应用逐渐广泛,中药注射剂的不良反应也相应增多。据 报道中药注射液的不良反应约占涉及到品种的 10%。 本文就近年来药学期刊中报道的中药注射液不良反应病例做一分析如下。 1 中药注射剂不良反应的特点 1.1 不良反应的多发性和普遍性几乎所有的中药注射剂,如板蓝根、穿心莲、柴胡、双 黄连粉针、清开灵、茵栀黄、葛根素、复方丹参滴注液、参附注射液、丹红注射液、黄芪 注射液、刺五加注射液、参麦注射液、银杏叶注射液、灯盏花素注射液均出现过不良反应, 有的甚至相当严重。据不完全资料分析,在中药不良反应的报道中注射剂发生的例次较口服 制剂和外用药既多又重。王前等[1]统计 1996~2005 年 85 种药物中报道的中药注射液不良 反应达 818 例,其中双黄连粉针 129 次,茵栀黄注射液 91 次,清开灵注射液 126 次,复方丹参 注射液 80 次。这显然与这些药品使用率较高有关。除以上提及不良反应报道的较多的品种 外,刺五加注射液、柴胡注射液、葛根素注射液、参麦注射液等均有不良反应报道。由于我 国不良反应监测体系尚不完善,所报道的病例远远不能反映中药注射剂不良反应的现实情况。 1.2 不良反应临床表现的多样性中药注射剂不良反应常涉及多系统、多器官。报告较 多的是心血管系统损害,如心律不齐、心动过缓、心功能衰竭、休克、血压恶性变化、冠状 动脉粥样硬化、静脉炎、房室传导阻滞、心绞痛等症状。其次是血液系统损害如白细胞减 少、紫癜、再生障碍性贫血、弥漫性血管内凝血、粒细胞减少、多脏器出血等症状。涉及 到呼吸系统损害如哮喘、呼吸抑制、急性肺水肿等症状;消化系统损害如肝功能异常、消化 道出血、腹泻、呕吐;皮肤黏膜损害如皮疹、疮型表皮松懈型药疹、口腔溃疡;神经系统损害 如头痛、幻觉、锥体外系反应、末梢神经炎、抽搐、肌肉震颤、剥脱型皮炎、球结膜出血, 性机能低下等多种临床表现[2]。 1.3 不良反应的不可预知性由于中药成分中过敏反应物质的不确定性及过敏种类众多, 无法通过预试验减少,因而中药注射剂的不良反应存在不可预知性。 1.4 不良反应种类的不确定性现在还不能确切地知道一种中药注射剂可能会发生多少 种不良反应,如复方丹参注射液有报道的不良反应临床表现多达十几种[2]。 1.5 批与批之间不良反应的差异性由于工艺技术条件和药材质量,制剂质量标准控制水 平的制药,不同厂家、不同批次的中药注射剂发生不良反应的类型可能不同,无法做出较为确 切的结论[3]。 2 中药注射剂不良反应的成因 2.1 患者个体差异具有过敏体质的患者出现过敏反应通常与药品质量及用药剂量无关, 他们在正常剂量或小于正常剂量的情况下即可发生严重的过敏反应。章兰云[4]报道 1 例患 者肌注柴胡注射液 2~3min 后发生过敏性休克,经查该患者既往有青霉素过敏史。 2.2 剂型与给药途径中药注射剂虽然具有起效快,便于临床急症应用的特点,但由于缺少 了消化道及防御系统的处理,其引起过敏反应的可有性大大增加。所检索的 10 例柴胡过敏 反应均为其注射剂引起的。其中 8 例为严重的过敏性休克。茵栀黄引起的过敏反应 8 例,其 中 1 例为口服茵栀黄冲剂过敏,1 例为茵栀黄注射液外用引起过敏,其余均为静滴茵栀黄注射 液引起过敏。 2.3 中药注射剂的质量 2.3.1 注射剂内在质量不稳定导致疗效不稳定并影响安全性现有的中药注射剂产品绝大 多数是提取混合物,并没有分离出能够进行完全定性和定量的产品,这决定了注射剂内在质量 不稳定,导致了疗效不稳定并影响安全性。 2.3.2 药材质量不稳定导致批回差异中药注射剂所用药材,由于产地不同,受土质、气候、 采收季节等种植条件影响,药材所含成分有较大差异,不同基源的同一药材差别就更大。药材 质量的不稳定,往往造成批间不良反应差异大,反应类型也不尽相同。如同一厂家的双黄连注 射液,不同批号的不良反应类型竟分别达 20 余种[4]。 2.3.3 工艺条件不一致导致同品种不同厂家不良反应差异由于中药注射生产工艺的粗放 化,对于提取分离温度、时间、溶剂用量、溶液浓度,提取次数、滤液、滤材、容器等工艺条 件未做标准化要求,同一品种不同厂家,工艺不尽相同,造成的成分变化千差万别,导致其临床 上不良反应也有显着差异[5]。 2.3.4 质量标准不能保证质量目前我国中药质量标准很不完善,只能对所含个别成分进 行定性定量。由于中药注射剂所含成分尚不完全清楚,特别是对人体有害成分处于未知状态, 无法对所有成分均做出定性鉴别和定量测定。 2.3.5 配伍不当引起药品变质中药注射剂由于成分复杂,与其他药品配伍时容易引起药 品 pH 改变,色泽加深,发生沉淀等变化,从而引起不良反应。我们用参附注射液与葡萄糖或生 理盐水做配伍试验,结果在药品说明书标示的剂量范围内出现混浊,pH 变化和微粒增加等现 象。曹学东[6]等人报道 9 种中药注射液在生理盐水中均引起微粒数目显着增加,复方丹参注 射液在超纯水和 10%葡萄糖注射液中 pH 值显着变化,>5μmm 微粒数显着增加,刺五加注射液 在 10%葡萄糖注射液中形成的>25μmm 微粒不可计数[7]。这些不溶性微粒沉积在毛细血管 中可造成局部循环障碍,引起血管栓塞,产生静脉炎、肉芽肿,并可引起过敏和热原样反应。 3 安全使用中药注射剂的几点认识 3.1 应改变中药无毒或小毒的偏见无论医生或患者都应高度重视中药注射剂不良反应 的严重性,改变中草药有病治病,无病健康的观念,认识到中药注射剂给药途径,疗效作用、安 全性等已不同于传统汤剂,它不再是传统意义上的中药,不能完全用中医药理论指导中药注射 剂的使用,更应强调其“注射剂”的概念,即使用上的安全性。 3.2 加强中药注射剂的质量监控医疗单位必须尽可能规范进货渠道,对中药注射制剂进 行必要的质量检查和质量跟踪,在使用前应注意观察注射液色泽及有无沉淀,要严格避免使用 那些存在澄明度问题的注射剂。目前,国家食品药品监督管理局已加紧实施中药注射剂指纹 图谱标准管理,将能对中药注射剂产品的稳定性、均一性做出准确的说明,减少批与批之间的 差异性,有助于不良反应的因果关系分析。 3.3 合理使用中药注射剂在使用中药注射剂时应高度警惕可能的不良反应,做好应对措 施,以防严重后果发生。 中药注射剂不是传统意义上的中药,但也应遵循辨证施治的原则。如清开灵注射液虽为 治疗温病的有效方剂,但只适用于温邪入里、内陷心包所致的高热烦躁、神昏谵语和小儿痰 热惊厥等。对发热患者,首当辨其邪在表、在里,还是半表半里。近期生产的清开灵注射液使 用说明书中注明有表证恶寒发热者慎用,正是此意。 【摘要】本文测定了合成阿魏酸糖脂的抗氧化性,结果表明用 0.62%的阿魏酸糖脂浸泡 的苹果,阿魏酸葡糖酯抑制效应在处理后 4 天最明显,抑制率为 36.92%,阿魏酸木糖酯抑制效 应在处理后 8 天最明显,抑制率为 19.47%。对于果实的内源乙烯释放,经阿魏酸葡糖酯和阿 魏酸木糖酯处理的苹果分别推迟乙烯释放高峰期 6 天和 4 天。 【关键词】阿魏酸葡糖酯;阿魏酸木糖脂;抗氧化性;脂氧合酶 Theantioxygenationofferulaicacidglycolipide LVXiao-zhuo,JIANGWei,WUZanmin.SchoolofPublicHealth,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China 【Abstract】Theresistancetooxidationofsyntheticalferulaicacidglycolipidewasinvestig ated.Theresultwasshown,applewasdippedin0.62%ferulaicacidglycolipide,themostinhibitor effectivenessofglucoseferulaicestersandxyloseferulaicesterwasshownrespectivelytobe36. 92%afterfourdaysand19.47%aftereightdays,thefastigiumofreleaseethanewaspostponedre spectivelytobesixdaysandfourdays. 【Keywords】Glucoseferulaicesters;xyloseferulaicester;antioxygenation;Lipoxygena se 植物的衰老行为中的主要矛盾是活性氧,乙烯的产生和脂氧合酶(Lipoxygenase,Lipoxygenase,简称 LOX)起了协同作用[1,2],所以抗氧保鲜剂,主要考察对脂氧化酶活性的抑制,及对乙烯的抑制 作用,这样可能达到预期的效果。由于阿魏酸及其衍生物是一种营养性的安全可靠的食品添 加剂,本文通过苹果考察了合成阿魏酸葡糖酯的抗氧化性,即利用紫外光谱和气相色谱法系统 的考察了阿魏酸对脂氧化酶活性的抑制和内源乙烯释放的抑制效果,通过测试证实阿魏酸糖 酯具有较好的抗氧化性,探索开发出一种安全高效的果蔬保鲜剂。 1 实验部分 1.1 实验药品与仪器阿魏酸葡萄糖酯,阿魏酸木糖脂(Lipoxygenase,天津工业大学提供);亚油酸(Lipoxygenase,化学纯, 许昌元化生物科技有限公司);氢氧化钠(Lipoxygenase,分析纯,天津市东丽区天大化学试剂厂);乙酸-乙酸钠 缓冲液(Lipoxygenase,0.1mol/L,pH4.6~5.8);磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液(Lipoxygenase,0.1mol/L,pH5.8~7.4);紫外光 度计[UV-2401PC,岛津仪器(Lipoxygenase,苏州)有限公司];气相色谱仪(Lipoxygenase,GC-Agilent6890N,美国安捷伦科 技有限公司);高速离心机(Lipoxygenase,LG10-2.4A 型,北京医用离心机厂) 1.2 实验方法 1.2.1 苹果的处理将 5g 左右的合成阿魏酸葡糖酯或阿魏酸木糖酯加热溶于 800ml 去离 子水中待温度降至室温时,将反复洗过无伤、大小均一的最新市售的红富士苹果浸入到浓度 约为 0.62%的溶液中,待 5min 后取出,室温下放置待测。 1.2.2 底物的制备 10mmol/L 亚油酸钠(Lipoxygenase,反应底物)溶液的制取[3]:称取 70mg 的亚油酸 钠,7mlTritonX-100 和 4ml 无氧水,用 0.5mol/L 氢氧化钠滴定至溶液澄清,定容 25ml,分装于 1.5ml 的安瓿瓶中,-18℃保存备用。 1.2.3 粗酶液的提取称取 2.0g 果肉放入研钵中,在液氮中充分研磨,然后将研钵内的果肉 转移至离心试管中,取 9ml 缓冲液充分冲洗研钵后将其转至离心试管中。在 10000r/min 下 离心 15min,取上层清液。 1.2.4LOX 活性最适 pH 值的测定本文通过紫外分光光度计测定 LOX 活性最高时的 pH 值[4,5],具体方法是:将一定 pH 值的缓冲液作参比进行基线测定,然后取 0.025ml10mmol/L 亚油酸钠溶液,缓冲液 2.775ml 和相应缓冲液下酶液 0.200ml 混合均匀,在 30℃恒温水浴中 反应 1min。立即测定吸光度值 A1 并计时,过 1min 后,记录吸光度值 A2。两次测量的差值 (Lipoxygenase,A2-A1)为 ΔAA。 LOX 活性单位:酶活力果肉质量×反应时间 LOX 活性单位:ΔAOD234nm×g-1min-1 由于每次取果肉为 2.0g,ΔAOD=ΔA×10002ΔAA×10002 本实验以 1min 内 3ml 体系在 234nm 的吸光度增加 0.001 作为一个酶活力单位(Lipoxygenase,U),波 长设定为 234nm;测定不同缓冲液下的 LOX 活性,需要重新校正基线。 1.2.5 阿魏酸糖酯对 LOX 活性的影响分别提取未用阿魏酸糖酯处理的、用阿魏酸葡糖 酯处理的及用阿魏酸木糖酯处理的苹果果肉的粗酶液,将最适 pH 值的缓冲液倒入比色皿中, 进行基线测定,然后移取 0.025ml 亚油酸钠,缓冲液 2.775ml,酶液 0.200ml 于样品池中,在 30℃恒温水浴中反应 1min,立即测量 A1 并计时,过 1min 后,再进行测量 A2,求出 ΔAA,每隔 2 天进行测量 1 次,持续 22 天。 1.2.6 乙烯的定性与定量本实验中利用气相色谱通过纯乙烯对果肉释放的乙烯进行定性 和定量,定量分析采用气相色谱外标法[6]。 气相色谱条件[7]:进样量 8ml,检测器 FID。N2 流速:35ml/min,H2 流速:50ml/min,AIR 流 速:375ml/min,色谱柱温:50℃,进样口温度:120℃,检测器温度:150℃。 1.2.7 阿魏酸糖酯对乙烯释放量的影响将处理过的苹果,每次均匀取果肉 10g,放入 135ml 医用药瓶中,将瓶用胶塞封严。过 13.5h 后进行气相色谱测试,每次进样 8ml,通过气相 色谱的积分面积从标准曲线上查出对应的乙烯体积 x。 乙烯释放量(Lipoxygenase,y)=ΔA×10002释放乙烯的体积(Lipoxygenase,x)果肉质量×释放时间 [单位:nl/(Lipoxygenase,g·h)] 2 结果与讨论 2.1LOX 活性最适 pH 值的测定本文以离体烟台优级红富士苹果试验材料,在 pH4.8~7.4 范围内测定了 LOX 活性变化。从图 1 中可以明显看出最适 pH 值为 6.4,在 pH6.4 附近,LOX 活性也较高。因此应选 pH=ΔA×100026.4 为酶活性测定的 pH 值。 图 1 苹果中 LOX 最适 pH 值测定 2.2 未处理、葡糖酯处理、木糖酯处理的 LOX 活性变化从图 2 可以看出三个处理 LOX 活性总体都呈上升趋势,未处理的红富士苹果的 LOX 均高于木糖脂和葡糖酯,阿魏酸葡糖酯 抑制效应在处理后 4 天最明显,抑制率为 36.92%,16 天后开始上升。阿魏酸木糖酯抑制效应 在处理后 8 天最明显,抑制率为 19.47%,12 天后开始上升。 图 2 未处理、葡糖酯处理、木糖酯处 理的 LOX 活性变化由此可以得出阿魏酸葡糖酯和阿魏酸木糖酯对离体后的红富士苹果 的 LOX 活性有较好的抑制作用,且阿魏酸葡糖酯的抑制作用比阿魏酸木糖酯的效果要更好 一些。这是可能是由于葡糖酯有五个羟基,更容易使脂氧合酶失去活性,而木糖酯有 4 个羟基, 其抑制效果要逊于葡糖酯 2.3 未处理、葡糖酯处理、木糖酯处理的苹果乙烯释放量变化通过在相同色谱条件下 测定纯乙烯和果肉释放气体,证实释放气体为乙烯。并由不同浓度的纯乙烯做出标准曲线,利 用外标法对不同时间释放的乙烯进行定量。 图 3 未处理、葡糖处理、木糖酯处理的 苹果乙烯释放量变化 由图 3 可见,阿魏酸葡糖酯和阿魏酸木糖酯处理的苹果,明显抑制苹果果实内源乙烯发生, 分别推迟释放乙烯高峰期为 6 天和 4 天出现,而且后期抑制释放量仍是阿魏酸葡糖酯比阿魏 酸木糖酯的抑制作用效果更好一些。 3 结论 实验结果表明合成的阿魏酸葡糖酯和阿魏酸木糖酯对离体后的红富士苹果果实有一定 的抗氧化保鲜效果:其中对于果实的 LOX(Lipoxygenase,脂氧合酶)活性,阿魏酸葡糖酯抑制效应在处理后 4 天最明显,抑制率为 36.92%,阿魏酸木糖酯抑制效应在处理后 8 天最明显,抑制率为 19.47%, 对于果实的内源乙烯释放,阿魏酸葡糖酯和阿魏酸木糖酯分别推迟乙烯高峰期 6 天和 4 天出 现。结果表明阿魏酸葡糖酯的抗氧作用比阿魏酸木糖酯的效果要更好。由于阿魏酸本身无 毒,所合成的糖脂也无毒无味,对人体没有副作用,可以预测该类型的食品保鲜剂的开发具有 广阔的前景。