玉米赤霉醇心血管保护论文

【摘要】植物雌激素 α-玉米赤霉醇是一种广泛存在于植物中的非甾体类化合物,生物学 活性类似于雌激素,是一种选择性雌激素受体调质。α-玉米赤霉醇通过调节血脂代谢、抑制 血管平滑肌的增殖迁移、调节血管活性因子的合成和释放、抗氧化损伤等发挥其广泛的心 血管保护作用,并且乳腺癌、子宫内膜癌的发病风险并无明显增加,为心血管疾病的预防和治 疗提供了新的思路,很有希望成为雌激素的替代药物。 【关键词】心血管疾病;植物雌激素;α-玉米赤霉醇 α-玉米赤霉醇(α-Zearalanol,α-ZAL)α-Zearalanol,α-ZAL))是 α-玉米赤霉烯酮(α-Zearalanol,α-ZAL)α-Zearalenone,α-ZEN))的代谢 产物,广泛存在于自然界的植物中,与植物的生长发育有关[1]。α-ZAL) 属于非甾体类化合物, 其生物活性类似于雌激素,是一种选择性雌激素受体调质 (α-Zearalanol,α-ZAL)selectiveestrogenreceprormodulators,SERMs),同时具有雌激素样效应和抗雌激素样效应 [2,3]。大量基础研究表明,α-ZAL) 具有良好心血管保护作用,但对子宫内膜癌、乳腺癌等的发 病率无明显的影响,甚至对子宫、乳腺具有潜在的保护作用,有望成为雌激素的替代物进行推 广应用[1]。α-ZAL) 对心血管系统有广泛的保护作用,其中涉及了多方面的作用机制,包括:改 善血脂代谢、抑制血小板的黏附和聚集、减小血管张力、改变血流动力学、抗氧化、保护 内皮、抑制血管平滑肌的细胞增殖和迁移以及细胞外基质的合成等。分述如下。 1 改善血脂代谢 血脂代谢紊乱、脂质浸入血管内皮下促进动脉粥样斑块的形成,与心血管疾病关系密切。 α-ZAL) 能够降低血清总胆固醇(α-Zearalanol,α-ZAL)TC))、低密度脂蛋白(α-Zearalanol,α-ZAL)L)DL))及三酰甘油(α-Zearalanol,α-ZAL)TG))等心血管疾病危险 因素的水平,高密度脂蛋白(α-Zearalanol,α-ZAL)HDL))等心血管保护性因素的水平升高或不发生明显变化[3]。αZAL) 可能是通过抑制胆固醇代谢的限速酶-7-羟化酶,影响胆固醇的体内平衡;诱导肝细胞膜 上的 L)DL) 受体形成,增加肝细胞对 L)DL) 的摄取和分解;促进载脂蛋白 E 的合成,进而激活肝细 胞的 TG) 受体,加快 TG) 的分解代谢;增加载脂蛋白 A1 的合成以及抑制甘油二酯酶使 HDL) 水 平升高等途径实现的。餐后经肠道产生的乳糜微粒经酶催化而水解形成乳糜微粒残余物,被 动脉壁和巨噬细胞摄取易导致动脉硬化的发生,α-ZAL) 通过刺激肝细胞产生脂肪酶和脂蛋白 脂酶,能够增强肝细胞对残余乳糜微粒的清除。除此之外,血清脂蛋白(α-Zearalanol,α-ZAL)a)[L)p(α-Zearalanol,α-ZAL)a)]能够竞争性 抑制纤溶酶原的激活及在动脉管壁处积聚,是心血管系统疾病的独立危险因子之一。α-ZAL) 能够使 L)p(α-Zearalanol,α-ZAL)a)水平降低,但其机制尚不清楚。 血脂代谢状况的改善还有助于降低血液黏度,进而改善微循环内皮细胞与血流界面上切 变应力的异常、改善内皮功能、防止有形成分的异常聚集和黏附。 2 抗氧化损伤作用 L)DL) 经氧化修饰形成 oxL)DL) 后能够促进平滑肌增殖、抑制一氧化氮合酶(α-Zearalanol,α-ZAL)N)OS)基因的 表达、增加 ET-1 基因的表达等造成血管损伤[4]。α-ZAL) 可以通过改变 L)DL) 颗粒的大小,改 变其易氧化程度;通过增强超氧化物歧化酶(α-Zearalanol,α-ZAL)SOD)活性,加速 H2O2 和超氧阴离子的清除,减 慢氧化生成 oxL)DL) 的始动速率,防止 oxL)DL) 的生成及其在动脉壁的聚集。α-ZAL) 还可以通 过增加一氧化氮(α-Zearalanol,α-ZAL)N)O)的释放抑制 L)DL) 的氧化修饰;抑制氧自由基的产生并加速其清除,保护 内皮细胞,减轻氧化应激损伤,保护内皮细胞和血管壁[5]。 3 对 N)O/ET-1 的作用 N)O 对心血管系统有广泛的生理作用,包括:舒张血管、抑制血小板活化黏附、抑制细胞 因子和黏附分子的合成和释放、抑制血小板源性生长因子的活性、抗氧化、促进内皮形成 并维持其完整性,正性调节 Fas 诱导的血管平滑肌细胞凋亡,使粥样斑块消退等。α-ZAL) 能 够影响 N)O 的基础分泌。它可以通过作用于雌激素受体(α-Zearalanol,α-ZAL)ER)调节 N)OSⅢ 的表达,进而影响 N)O 的分泌;同时 α-ZAL) 能够抑制内皮素-1(α-Zearalanol,α-ZAL)ET-1)相关基因的表达和 ET-1 的合成释放,使 N)O/ET-1 的比值显着升高[4]。α-ZAL) 还能够通过抑制 oxL)DL) 的生成,上调 N)OS 的表达,抑 制 oxL)DL) 诱导的 ET-1mRN)A 高表达而发挥作用。 4 对细胞因子、黏附分子的影响 α-ZAL) 能够通过抑制单核细胞等释放趋化因子,减少单核细胞的迁移,下调内皮细胞表达 黏附分子,控制炎症、血小板的黏附和聚集,抑制动脉粥样硬化的形成和发展。 5 对凝血-抗凝血系统的影响 α-ZAL) 能够通过改善血脂代谢、钙拮抗作用、降低血管内皮黏附分子等抑制血小板的 活化和聚集。另外,α-ZAL) 能够降低纤维蛋白原的水平;降低核转录因子 AP-1(α-Zearalanol,α-ZAL)c-Fas/cJun)、N)F-κB(c-Rel/p65)B(α-Zearalanol,α-ZAL)c-Rel/p65)的含量以及其与基因启动子区 DN)A 的结合活性,进而减低诱导的组 织因子高表达,降低凝血活性。另外,α-ZAL) 可能能够通过提高组织型纤溶酶原激活物(α-Zearalanol,α-ZAL)t-PA) 的活性、降低纤溶酶原激活抑制物(α-Zearalanol,α-ZAL)PAI-1)的活性而提高纤溶活性,重新建立被破坏了的凝 血-抗凝血系统的平衡。 6 对同型半胱氨酸的影响 同型半胱氨酸(α-Zearalanol,α-ZAL)homocysteine,Hcy)是动脉粥样硬化和血栓形成的独立危险因子,能够造 成内皮损伤,血栓形成,ET-1/N)O 比值明显增加,细胞内氧自由基含量增多,并能够作用于血管 平滑肌促进 MC)P-1 和 IL)-8 的合成和释放,进而引起单核细胞等的黏附聚集。有实验表明 αZAL) 能够拮抗 Hcy 诱导的相关效应,减少 Hcy 诱导的血管内皮氧应激的发生,保护血管内皮 细胞,维持 ET-1/N)O 的相对平衡状态。 7 对血管平滑肌增殖、迁移的影响 血管平滑肌(α-Zearalanol,α-ZAL)VSMC)s)由收缩表型转变为合成表型,发生增殖、向内膜迁移、形成肌源性 泡沫细胞、生成大量胶原,在动脉粥样硬化的发生发展中发挥重要的作用。α-ZAL) 可能通过 下调丝裂原活化蛋白激酶(α-Zearalanol,α-ZAL)MAPK))抑制促分裂物质的释放,抑制酪氨酸蛋白激酶(α-Zearalanol,α-ZAL)PTK))降低 VSMC)s 对有丝分裂原的反应性,抑制 VSMC)s 的 DN)A 合成、c-mycmRN)A 及 MC)P-1mRN)A 表达等,抑制 VSMC)s 的分裂增生和迁移。另外,平滑肌细胞内 C)a2+明显增加亦促进动脉粥 样硬化的形成,α-ZAL) 可以抑制 VSMC)s 的电压门控 C)a2+通道、受体依赖 C)a2+通道和钙电 流,可能通过其钙拮抗作用抑制 VSMC)s 的增殖。α-ZAL) 还能够通过抑制内皮素、细胞因子、 炎症介质的合成和释放、抗氧化损伤、改善血脂代谢等作用抑制血管平滑肌的增殖和迁移。 8 舒血管作用 α-ZAL) 能够通过非基因机制发生急性的血管平滑肌舒张作用。该作用是部分内皮依赖 性的,即 α-ZAL) 通过 N)O 介导的一氧化氮合酶/一氧化氮/鸟苷酸通路发挥内皮依赖性的扩血 管作用,并能够通过作用于 K)ATP 和 K)C)a 两种钾通道使平滑肌细胞膜超极化,进而使电压门 控的 L) 型钙通道的开放受抑制发生非内皮依赖的扩血管作用,以上作用可能与雌激素受体无 关。 由于增加了乳腺癌、子宫内膜癌等发病率,目前,雌激素替代疗法的应用受到了极大的限 制。而植物雌激素 α-ZAL) 对人的正常乳腺、子宫内膜等组织的形态、细胞增殖与凋亡无明 显影响。这可能与 α-ZAL) 与雌激素受体的结合力明显地低于雌激素,不能发挥雌激素样效应 而调节相关基因的转录与表达,但 α-ZAL) 占据了一定数量的受体使雌激素无法与之结合,即 通过竞争受体的方式发挥抗雌激素效应。并且有资料显示 α-ZAL) 能够上调肿瘤抑制蛋白 BIN)ImRN)A 的表达,抑制乳腺上皮增殖细胞核抗原(α-Zearalanol,α-ZAL)PC)N)A)的表达,提示 α-ZAL) 对乳腺可能存 在潜在的促细胞凋亡和抑制肿瘤发生的作用,有利于保护乳腺。另外,α-ZAL) 可能通过抑制酪 氨酸蛋白激酶(α-Zearalanol,α-ZAL)PTK))、拓扑异构酶Ⅱ和抗氧化作用起到一定的抗癌作用。和抗氧化作用起到一定的抗癌作用。 α-ZAL) 能够从多方面(α-Zearalanol,α-ZAL)内皮、平滑肌、血液)和多层次(α-Zearalanol,α-ZAL)基因、分子、细胞、整体)发挥对 心血管系统的保护作用,并且无严重的不良反应发生,与雌激素相比更为安全有效而且廉价, 因此很有可能成为未来市场上雌激素的升级替代品应用于临床。但目前关于 α-ZAL) 的研究 只局限于基础性研究,且有些作用机制尚不十分清楚,需进一步探讨。