药物不良反应及分类论文

【摘要】对现行药理学教材中药物不良反应的概念作对照分析,提出使用合适的药物不 良反应概念及其分类方法。 【关键词】药物不良反应分类 药物不良反应的概念在不同版本的教材上几乎都是指“对防治疾病无益甚至有害的反“对防治疾病无益甚至有害的反 应”,这个概念一直沿用了十几年,虽然 WHO 国际药物监测合作中心早已下了明确的定义,就 是指“对防治疾病无益甚至有害的反“在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中,人接受正常剂量的药物时出现的任 何有害的和与用药目的无关的反应”。国家食品药品监督管理局对药物不良反应有严格定义 及分类,根据 1999 年《药品不良反应监测管理办法(试行)》第五章附则第二十八条规定:药 品不良反应主要是指“对防治疾病无益甚至有害的反合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反 应。 药物的分类方法也不统一,有的教材上包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、 继发反应、特异质等;有的又根据 1977 年 Rawlins 和 Thompson 设计的 ADRs 分类法,即将 其分为 A、B 两类反应。A 类反应指“对防治疾病无益甚至有害的反因某种药物正常的药理作用过强而引起的反应,如普萘 洛尔引起的心动过缓。这些反应可根据药物的药理学特性预知,通常呈剂量依赖型。此类反 应较常见,发病率较高但死亡率较低。B 类反应指“对防治疾病无益甚至有害的反与药物正常药理作用无关的、新的或异常 的不良反应,如青霉素引起的过敏反应,通常不可预知,也不常见,发病率较低但死亡率相对较 高。也有的分为与药理作用相关类如副反应、与机体反应相关类如过敏反应、与连续用药 相关类如耐受性。各种教学用书及参考资料上对不良反应究竟包括哪些,几乎没有一致的。 药物不良反应的概念应该使用我国《药品不良反应监测管理办法(试行)》第五章附则 第二十八条规定的概念。这个概念和我们教材上的概念的主要区别是强调了正常剂量和正 常用法。也就是说,这种定义排除了意外的过量用药或用药不当所导致的不良反应。如用错 药物及剂量、滥用药物、自杀性过量服药等不包括在内。如果药物不良反应的概念做了调 整,那么药物不良反应的类型或分类也应该做调整。多数教材上认为副反应(副作用)是药物 在治疗剂量时出现的与治疗(用药)目的无关的作用。这个概念和药物不良反应概念究竟有 什么区别,从字面上看意外的有害反应不属于副反应,其他的所有不良反应都应该是副作用了。 那么毒性作用、后遗效应、继发反应、首剂效应、撤药反应、依赖性就应该都归到副反应 里。过敏反应和特异质就属于意外的有害反应。从上述 WHO 和我国药品监督部门对药物 不良反应的定义来看药物的不良反应一是强调不符合用药目的,二是强调反应对机体的损害 程度。轻的就是不符和用药目的,重的就是意外的有害反应或有害反应。实际上不良反应也 肯定有轻有重。如果非要用副反应和毒性反应作为药物不良反应的一种,那么副反应和毒性 反应就应该只是程度上的区别,这种区分有多大意义值得商榷。药物不量反应包括的内容很 广泛,有的有交叉,对于初学者很难区分。使用糖皮质激素引起的肾上腺皮质功能低下是属于 后遗效应呢,还是属于继发反应摸棱两可。1999 年药物不良反应杂志第 1 卷第 3 期对后遗 效应和继发反应解释如下:后遗效应是指“对防治疾病无益甚至有害的反停药后血浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。 后遗效应可能比较短暂,如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象;也可能比较持久,如长期 应用肾上腺皮质激素,一旦停药后肾上腺皮质功能低下,数月内难以恢复。少数药物可以导致 永久性器质性损害,如链霉素引起永久性耳聋。链霉素引起永久性耳聋是后遗效应还是毒性 反应不好区分。继发反应并不是药物本身的效应,而是药物主要作用的间接结果,如广谱抗生 素长期应用可改变正常肠道菌群的关系使肠道菌群失调导致二重感染;利尿药噻嗪类引起的 低血钾可以使患者对强心药地高辛不耐受。根据继发反应的概念,长期使用糖皮纸激素引起 的肾上腺皮质功能低下不是药物本身的作用,而是由于长期使用糖皮质激素,血液中的糖皮质 激素浓度过高,使肾上腺皮质分泌糖皮质激素的能力逐渐减弱,停药后肾上腺皮质的功能不能 立即恢复引起的和糖皮质激素相反的作用,应该属于继发反应。后遗效应是药物原有的作用 的延续,很显然长期应用肾上腺皮质激素,一旦停药后肾上腺皮质功能低下不是糖皮质激素作 用的延续。 可见无论是药物的概念还是药物的分类或分型都存在很多的问题,药物不良反应的概念 应该容易统一。但是不良反应的分类确实很困难,尤其是我们一直沿用以前的传统概念,现在 看来和药物不良反应的概念本身矛盾。使用新的药物不良反应概念已成为必然,那么它项下 的内容也势必做相应的调整。 用百度搜索一下药物的不良反应能找到相关网页约 177000 篇。可见人们对药物的不 良反应是相当重视的。药物的不良反应是药理学上重要的概念,不应该不明确。药物不良反 应的分型或分类正确与否关系到人们对不良反应的理解。作为承载知识传递重要媒介的教 材,对早已经明了的药物不良反应的概念必须更新。药物不良反应的分类或分型也应该统一。 现在对分类和分型讨论很广泛,究竟如何统一国家应该召开一个研讨会,以免说法过于混乱。 现在有的专家(徐蜀远李汉彝编译摘自《国外医药》2000 年第 1 期)建议把药物的不良反应 分为 A、B、C、D、E、F、G、H、U 九类,基本是在 Rawlins 和 Thompson 设计的 ADRs 分类法的基础上又进一步划分的。作为学术研究药物的不良反应可以更加细化,但是对于教 材应该简单明了。尽量减少不良反应项下的容易混淆的概念,把不成熟的概念变成描述性的 会更好些。 【摘要】生物技术制药是一门发展日新月异的综合性应用学科。本学科实验技术要求 较高、但是实验教学相对滞后,尚需改进。教师在实验教学过程中通过突出理论教学中的实 验内容、预习以往的实验技术、重点突出制药工艺密切相关的实验、以及加强各种实验技 术的相互结合等多种改进方法,可以达到加强实验教学、提高学生专业素质的目的。本文介 绍上述几种实验教学改进方法在生物技术制药教学中的应用以及一些个人体会,从而提高教 学质量。 【关键词】实验教学生物技术制药 生物技术制药是一门集生物学、医学、药学基础理论和先进技术为一体综合性学科,同 工业生产联系紧密。自 1971 年世界第一家生物技术制药公司(Cetus)成立至今,现代生物技 术制药已走完了近四十年的路程,已有近百种生物技术药品陆续完成临床试验,投产上市。二 十一世纪又将是生物技术制药蓬勃发展的重要历史时期。但是,同生物技术制药产业形成巨 大反差的是生物技术制药的基本知识普及较差,教学活动相对滞后。虽然国内已有数十家高 校开展生物技术制药课程,普及相关的基本知识,培养生物技术制药专业人才,但是教学效果 并不十分令人满意。造成上述问题的主要原因是由生物技术制药学科本身的特点所造成的。 生物技术制药是一门综合应用学科,实验技术所占比重较大。而相关技术,像分子生物学、免 疫学、药物化学等基本技术已在上述学科教学中有所涉及。这就造成相应的实验技术在生 物技术制药教学中的脱节。学生相关的基本技术已经了解,但是同生物技术制药的具体内容 联系不上,更无法谈到后期的产业化应用。所以,在生物技术制药教学中应该重视实验教学, 在实验教学中应该重视同药物生产的联系。为了实现上述目标,我们可从如下方面着手。 1 理论教学中强调相应实验方法的基本原理、影响因素及注意事项 生物技术制药是一门应用学科,所以在理论教学中也要体现“实用”这个原则。生物技术 制药主要分为基因工程制药、抗体制药、酶工程制药以及后期的发酵工艺和纯化工艺。由 于是一门产业化的综合工程,所以涵盖内容多、涉及面广,每个分支工程都可以作为一门独立 学科。在实际的教学中,对于刚刚入门的大学本科药学专业学生,让他们在较短时间内掌握一 门制药工艺的基础理论和基本技术不切实际。所以在实际教学中,我们可以从浩如烟海的基 础理论中精选出同各种主要工艺密切联系的实验方法作为教学重点,结合多媒体手段主要阐 述相应方法的基本原理、影响因素及注意事项。比如讲述基因工程制药的基础知识时,我们 可以重点讲述基因工程制药的基本原理、影响因素及注意事项。其基本原理可以用分、切、 接、转、筛这五个字进行概括,简单明了、便于记忆。同时结合动态的 flash 课件加深学生 的感官印象,便于理解。学生会在短时间内对基因工程制药的基本原理有一个简明的概念。 当讲述基因工程制药的影响因素和注意事项时,我们可以联系平时药物的生产过程。比如阐 述诱导程序对基因工程药物产量的影响时,我们可以介绍工业生产中采用高热气体瞬时升温, 这样可以避免大量热休克蛋白的产生,利于提高目标蛋白的产量和后期纯化。同时结合常人 洗澡时,高温造成体内热休克蛋白增加这一事实加深学生的理解。这样既可以使学生从浩如 烟海的枯燥理论知识中摆脱出来,增加学生的学习兴趣,还可以为后期的实验教学做好铺垫, 一举两得。 2 实验教学前预习已往的实验技术 预习是诸多教学中的基本环节,生物技术制药实验教学中的预习尤其重要。由于生物技 术制药所涉及的很多技术,比如分子克隆操作、杂交瘤制备、细菌发酵培养等都是分子生物 学、免疫学或者细胞生物学的基本技术,所以在生物技术制药的实验教学中其基本原理和基 本技术将不会赘述。但是很多学生对其相关内容掌握不够,这就造成在讲述生物技术制药实 验时,学生对以往知识未免生疏,而对新知识又疏于理解。所以在进行生物技术制药的实验教 学前,应该对以往学过的相关技术的基本内容进行简要复习,巩固学生对相关知识的理解,同 时也起到导课的作用,利于后续药物生产相关实验教学的开展。比如当讲授发酵工艺这一部 分时,我们可以预先复习一下细菌的基本特性、生长周期、生长代谢特点等一系列微生物学 知识,这样既引起学生的共鸣、复习以往知识,还可以很自然的过渡到发酵工艺学教学部分, 讲述发酵工艺学的基本原理以及诸多对细菌发酵的影响因素。可见预习对生物技术制药的 实验教学至关重要。 3 重点学习同各种制药工艺密切相关的实验技术 同理论内容一样,生物技术制药涉及的实验内容同样庞大。在平时的实验教学中同样需 要精挑细选,重点突出。介绍每一分支的制药工艺时,精选 1 到 2 个主干的实验技术,这样既 为学生理清生物技术制药实验教学的脉络,还可以使绝大部分学生在有限的教学时间内对生 物技术制药的实验操作有一基本了解,达到教学目的。而素质较好的学生还可以此实验教学 为主干,继续进行扩充学习。 4 注意各种实验在生物技术制药中的横向联系,相互结合 实验教学的最终目的是为了加强对相关知识的理解,从而更好的应用于实践。而实际的 生物制药往往是众多生物制药技术的有机结合,单独的一门技术无法完成从药物生产到后期 的鉴定这一综合过程[4]。这就需要我们在掌握各种实验技术的基础之上,了解各项技术的适 用范围、优势和劣势,从而能够在实际的药物生产过程中将各项技术有机结合、灵活应用。 这一概念我们在实验教学之初就应灌输给学生,使他们在掌握知识过程中有针对性的思考,去 发现问题、解决问题,加深对知识的理解。比如进行生物药物纯化工艺的实验教学时,我们重 点介绍各种纯化技术的原理、适用条件以及操作技术,同时提醒学生高质量的纯化效果需要 各种纯化技术的有机结合。常规实验教学完成之后,我们将会增加各种纯化技术的结合应用 这一部分。让学生合理应用已经学过的各种纯化技术设计实验,分离相同的目标蛋白。最后 对比不同设计方案的纯化效果,组织学生进行讨论。这样既能培养学生的动手能力和统筹能 力,又能加强学生对相关纯化技术的理解和应用,使其在未来工作中更有竞争力。可见各种实 验技术的相互结合是生物技术制药从实验教学到实际应用的一个重要环节,是培养学生实际 动手能力的一个必备手段。 总之,生物技术实验在生物技术制药教学中占有十分重要的地位,通过突出理论教学中的 实验内容、预习已知的实验技术、重点学习制药工艺密切相关的实验、以及加强各种实验 技术在生物技术制药中的相互结合等多种方法,可以达到培养基础牢、素质高、能力强的生 物制药专业人才的目的。