氟喹诺酮类药物反应及应用论文

【摘要】目的综述近年来国内外氟喹诺酮类药物不良反应机理以及合理使用方法。方 法查阅近年来相关文献,进行归纳总结。结果氟喹诺酮类药物对人体多种脏器和某些组织均 有不良影响,而胃肠道和中枢神经系统的不良反应发生率占据榜首。结论通过加强广大医务 工作者对氟喹诺酮类药物不良反应的认识和了解,进而提高合理用药水平。 【关键词】氟喹诺酮;不良反应;合理应用 氟喹诺酮类药物是临床应用比较广泛的抗菌药物,也是一类较新的合成抗菌药[1]。但由 于这类药物近年来大量的应用使得药物不良反应日益突出,在治愈和挽救患者生命的同时,给 患者健康造成不良影响,以至危及人们的生命。为此,本文就氟喹诺酮类药物常见的不良反应 以及合理使用做一综述,以加强广大医务工作者对氟喹诺酮类药物不良反应认识进而提高合 理用药水平。 1 氟喹诺酮类药物及临床应用状况 氟喹诺酮类药物为喹诺酮的第三代药物,近 20 年来相继上市的氟喹诺酮类药物有诺氟 沙星、环丙沙星及氧氟沙星,由于抗菌谱的进一步扩大对革兰阴性菌有较强的抗菌活性。近 来开发的左氧氟沙星、加替沙星及莫西沙星提高了对革兰阳性菌及非典型病原菌的抗菌活 性,但对绿假单胞菌的抗菌活性仍不及环丙沙星。克林沙星、替马沙星、曲伐沙星、格帕沙 星、培氟沙星、依诺沙星、司帕沙星及洛美沙星等新开发的氟喹诺酮类药物均因各种毒副 作用,未能继续用于临床。当前临床常用的氟喹诺酮类药物有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙 星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星,大量研究表明:这 6 种药物均具有良好耐受性,能相 对安全地用于临床。但也因老年人用药或是当伴有肾功能不全及某些合并症时,可能更多地 发生各种氟喹诺酮类药物不良反应。此外,氟喹诺酮类药物由于影响骨骼生长发育而不能用 于 18 岁以下青少年,因此,应予以极大关注[2]。 2 氟喹诺酮类药物的不良反应 2.1 胃肠道反应恶心、呕吐、腹泻、味觉改变及其他胃肠道反应是氟喹诺酮类药物最 常见的副作用,发生率为 3%~17%。各种氟喹诺酮类药物胃肠道的耐受性无明显差异。使用 氟喹诺酮类药物期间肠道革兰阴性需氧菌可以明显减少,但较少影响厌氧菌,极少伴发艰难梭 菌相关的假膜性结肠炎。虽然莫西沙星及加替沙星体外试验对厌氧菌具抗菌活性,但对肠道 厌氧菌的影响不明显,故治疗后相关腹泻少见。曲伐沙星可并发非艰难梭菌腹泻及化学性胰 腺炎。恶心与呕吐的发生可能与神经毒性有关,老年人的发生率未见增加。氟喹诺酮类药物 联合使用含镁的抗酸药时,可损害药物的生物利用度,影响其抗菌活性[3,4]。 2.2 中枢神经系统反应中枢神经系统是氟喹诺酮类药物第二种常见的副作用,神经毒性 反应发生率 0.9%~11%[5],常见症状有焦虑、坐立不安、神经过分紧张、失眠、欣快、恶梦、 幻觉、精神失常及癫痫,另外,还可能表现为神志不清、软弱、震颤或抑郁而被忽视,特别好 发于明显动脉硬化及其他中枢神经系统疾病(如癫痫)的老年人。癫痫是少见的副作用,但老 年是诱发癫痫高危人群,同时使用抗风湿或其他降低癫痫阈值的药物、原有癫痫史、未根据 肾功能调节剂量及电解质紊乱都有诱发癫痫的因素。其他氟喹诺酮类药物引起中枢毒性副 作用的可能性排序为:托氟沙星>氟罗沙星>莫西沙星>环丙沙星>氧氟沙星。左氧氟沙星诱 发癫痫的发生率为百万分之二[6]。最近 Guigley 报告 1 例 86 岁男性使用加替沙星 2 次,首 剂 400mg,24h 后再给 200mg,诱发癫痫 2 次,停药后未发作,表明老年人使用各种氟喹诺酮类 药物都要注意中枢神经系统副作用,特别要注意诱发癫痫的可能[7]。另外,有报道氟喹诺酮 类药物还可使重症肌无力患者病情加重[8]。 2.3 皮肤反应氟喹诺酮类药物的皮肤反应发生率为 0.4%~2.2%,较 β-内酰胺类及磺胺类 药物少见。皮肤反应的临床表现多种多样,以光敏感性反应最受关注,轻者于暴露后出现红斑, 重者有皮疹表现。这种光敏感性反应具有结构相关性,在 8 位有氯原子的氟喹诺酮类药物 (如克林沙星、氟罗沙星、司帕沙星及洛美沙星)更容易发生光敏感性,8 位由甲氧基取代的 药物(如莫西沙星及加替沙星)则不产生光敏感性反应。1987 年 10 月~1999 年 6 月,全球共 报告环丙沙星诱发剥脱性皮炎 23 例,以后又有散发个案报告[9]。2001 年 Pons 报告 1 例环 丙沙星诱发血管炎,皮肤有紫癜改变,且伴有肾功能受损[10]。最近报告 1 例 93 岁妇女使用 环丙沙星治疗泌尿系统感染,诱发广泛皮肤病变,经皮肤活检证实为中毒性表皮坏死剥脱,虽 然积极治疗,仍于发病后 48h 死亡,这是环丙沙星的一种少见严重副作用[11]。药物热比较少 见,环丙沙星及曲伐沙星是氟喹诺酮类药物中最常引起药物热的两种。 2.4 心血管系统反应 2.4.1 心脏毒性早期研究表明,氟喹诺酮类药物可引起 Q-T 间期延长,多形性室性心动过 速及尖端扭转室性心动过速,替马沙星及帕格沙星因严重速发性过敏反应 Q-T 间期延长及心 毒性而撤出市场[12];司帕沙星因发生心毒性副作用高,已有人认为不宜再用于临床。其他氟 喹诺酮类药物也可引起轻度 Q-T 间期延长,这与药物阻滞心肌细胞钾通道有关。临床上已有 冠心病伴低血钾、病态窦房结综合征、使用洋地黄或安装起搏器的患者使用莫西沙星、左 氧氟沙星或加替沙星后诱发尖端扭转室性心动过速的病例报告。Frothingham 报告氟喹诺 酮类药物并发尖端扭转室性心动过速 25 例,其中左环丙沙星 13 例,加替沙星 8 例,环丙沙星 和氧氟沙星各 2 例[13]。 2.4.2 低血压氟喹诺酮类药物引起过敏性/过敏样反应少见,其发生率为 0.46/10 万 ~1.2/10 万,现已证实环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星及莫西沙星可引起过敏 性/过敏样反应,临床表现为严重低血压、气喘、发痒、呼吸及心跳加快,严重者可危及生命, 由环丙沙星引起者已超过 33 例,欧洲报告由氧氟沙星引起者 15 例,最近也有由莫西沙星及 氧氟沙星引起的报告。不论由何种药物引起,表明以后均不宜使用任何氟喹诺酮类药物。临 床上使用各种氟喹诺酮类药物时都要警惕发生这一潜在致死性反应的可能性[14]。曲伐沙 星引起的低血压持续时间长(12~24h),需要补充液体及升压药维持血压,直至药物被代谢及 排泄为止。经犬实验表明静脉输注环丙沙星或氧氟沙星后最大血压下降所需的药物量分别 为 50mg/min 及 150mg/min,血浆组胺浓度分别为 379.2ng/ml 及 67.8ng/ml,环丙沙星 150mg/min 输注后数分钟内可致死,实验中最大血压下降程度与血浆组胺浓度增加呈明显相 关性,使用抗组胺药物处理可减轻血压下降的程度,表明氟喹诺酮类药物引起低血压系由于细 胞及组织释放组胺所致[15]。 2.4.3 静脉炎静脉炎是静脉滴注氟喹诺酮类药物常见的一种局部副作用,由于损害血管 内皮细胞引起炎症反应所致,临床上呈局部发红及灼热感。经研究表明静脉滴注左氧氟沙星 或曲伐沙星后血管内皮三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、三磷酸鸟苷及二磷酸鸟苷的含量均明显 下降,且与药物浓度相关,表明高浓度氟喹诺酮类药物会损害血管内皮细胞功能,但能耐受低 浓度药物,故使用时应缓慢地经大静脉滴注低浓度药物[16]。 2.5 肝毒性使用氟喹诺酮类药物可诱发轻度可逆性转氨酶升高,其发生率为 1%~3%,常 不需停药,但若伴有血胆红素增高,则其升高程度与预后有关,严重者可并发肝性脑病致死。 近 20 年来已有 1 亿多人使用环丙沙星,只有少数并发肝炎、肝坏死、肝功能不全或肝衰竭 的报告。加替沙星也可并发急性肝炎及黄胆进行性加重的报告,轻者停药后可以恢复,重者于 短期内诱发多脏器衰竭致死[17]。曲伐沙星因诱发严重肝毒性而禁用于临床。左氧氟沙星 发生肝炎及肝衰竭的发生率低于百分之一,Schwalm 报告 1 例血透患者左氧氟沙星相关急性 肝炎,及时停药后肝炎立即得到控制[18]。其他氟喹诺酮类药物(如氧氟沙星、依诺沙星及诺 氟沙星等)也发生肝毒性。 2.6 肾毒性氟喹诺酮类药物引起肾功能损害少见,但一旦发生就很严重。环丙沙星、左 氧氟沙星及其氟喹诺酮类药物均可诱发肾毒性,现在仍只有散发的病例报告,很难确定发生率 [19]。肾活检显示肾间质可有淋巴细胞或嗜伊红细胞浸润,呈过敏间质性肾炎表现为肉芽肿 性间质性肾炎伴肉芽肿性血管炎表现[20]。也可表现为过敏性肾小管性肾炎、肾小管坏死 及坏死性血管炎。>60 岁、脱水及同时使用其他肾毒性药物是促发氟喹诺酮类药物急性间 质性肾炎的危险因素。有些氟喹诺酮类药物(诺氟沙星及环丙沙星)在中性或碱性条件下(尿 pH>7.3)仅轻度可溶,有可能在肾小管中形成结晶,损害肾脏,当 pH<6.8 时很少发生尿结晶,当 伴有尿酸结晶时更容易诱发氟喹诺酮类结晶形成。有报道 71 岁女性使用环丙沙星 500mg/ 次,2 次/d,历时 24 天,诱发含有环丙沙星及尿酸结晶的泌尿结石,引起双侧输尿管梗阻及急性 肾功能衰竭。虽然大样本研究表明环丙沙星无肾毒性及结晶尿证据,但笔者仍认为有结晶尿 的患者使用氟喹诺酮类药物时要考虑相关尿结晶形成的可能。另外,各种氟喹诺酮类药物 (如左氧氟沙星)还可并发少见的横纹肌溶解症,有肌痛、肿胀、肌无力、血肌酸激素酶升高, 血及尿肌红蛋白升高,严重者可并发急性肾功能衰竭,临床上也应注意[21]。 3 氟喹诺酮类药物的合理应用 氟喹诺酮类药物由于抗菌作用强,使用方便,不需皮试而受到临床欢迎,但随着应用的逐 年增加,相应增加了不良反应的发生率。有药物不良反应报告显示:氟喹诺酮类药物不良反应 发生率仅次于头孢菌素类[22],因此,合理使用氟喹诺酮类药物就显得十分重要。首先应遵守 合理应用抗生素药物的原则:有效控制感染,争取最佳疗效;预防和减少抗菌药物的不良反应; 注意适当的剂量和疗程,避免产生耐药菌株;密切观察药物对人体内正常菌群的影响;根据微 生物的药敏试验,调整经验用药,选择有针对性的药物,确定给药途径,防止浪费。其次,要考虑 年龄与氟喹诺酮类药物不良反应的相关性,由于老年人随年龄增长,肝、肾功能都有不同程度 减退以及常患有多种基础性疾病、合并用药等因素,临床医生应充分考虑老年人群的药物代 谢特点,制定合理的个体用药方案,最大限度避免和减轻药物不良反应。另外,18 岁以下青少 年严禁使用此类药物,防止影响骨骼的生长发育。医生还要严格控制;联合用药,了解氟喹诺 酮类药物与其他药物合用出现理化性质改变,如氟喹诺酮类药物与茶碱缓释片合用,前者能抑 制茶碱代谢,使茶碱血浓度升高;且茶碱的治疗窗较窄,易导致茶碱中毒;这类药物与碳酸氢钠 合用,后者能影响前者的吸收,且前者在碱性尿中易析出结晶,因此,二者要分开服用,且不能过 度碱化尿液;另有报道,氟喹诺酮类药物可引起血液学反应,临床使用时应注意监测血液学改 变。总之,加强相关人员的业务培训,提高医务工作者对药物不良反应的鉴别判断能力,进而 加大氟喹诺酮类药物不良反应监测的力度是今后工作的方向。