剖析微乳液膜生物医药运用特征

【摘要】综述了微乳液的形成机理、结构、微乳液膜传质机理，研究现状和其在医药 生物上的应用，并对微乳系统的应用进行了展望。 【关键词】微乳液机理应用 1943 年 Hoar 和 Schulman 用油、水和乳化剂以及醇共同配制得到一透明均一体系 并将该体系命名为微乳液以来，微乳液的研究受到广泛关注。微乳液真正作为液膜体系是 近十多年来出现的一项新技术，其在石油、环境、水处理、制药、医药、食品、牛奶、饮 料、造纸、纺织、电子等领域的广泛用途，使其在近些年成了一个非常热门的研究课题， 本文对微乳液的形成理论、结构、微乳液膜传质机理和近些年来微乳液膜作为一种分离技 术的国内外研究状况和其在医药生物上的应用进行综述。 一、微乳液的形成 微乳液是在一定条件下可以自发形成的、宏观上是各向同性的热力学稳定体系，一般 由表面活性剂、助表面活性剂、油和水（或水溶液）组成。较为成熟的微乳形成理论有 3 种，即界面混合膜理论、溶解理论和热力学理论。Schulman 提出了界面混合膜理论，即 负界面张力理论，该理论认为微乳液之所以能自发形成与瞬时负界面张力的产生有关，在 表面活性剂和助表面活性剂的共同作用下，使油/水界面产生瞬时负界面张力，形成由表面 活性剂、助表面活性剂、油和水（或水溶液）组成的混合膜，体系自发扩张界面，形成微 乳体系。该理论在解释微乳液的形成和稳定性上是合理的，但这种负界面张力难以测定， 所以它在解释微乳的自动乳化现象时缺乏有力的实证，并且事实上一些双链离子型表面活 性剂如 AOT 和离子表面活性剂也能形成微乳而无需加入助表面活性剂，所以该理论存在一 定的局限性。 溶解理论以 Shinoda 和 Friberg 等为代表，认为微乳的形成是油相和水相增溶于胶束 或反胶束中而使胶束逐渐变大并溶胀到一定粒径范围内的结果，但此理论无法解释表面活 性剂的浓度大于临界胶束浓度(CMC)CMC)时即可产生增溶作用这一事实，而此时也并不一定形 成微乳。 热力学理论以 Ruckenstein 和 Overbeek 等为代表，他们从热力学方面对微乳的形 成进行了阐述，认为表面活性剂降低油水表面张力的程度和系统的熵变决定了微乳形成的 自由能，公式：ΔGf=γΔA-TΔSGf=γΔA-TΔSγΔGf=γΔA-TΔSA-TΔGf=γΔA-TΔSS，其中 ΔGf=γΔA-TΔSGf 表示微乳形成的自由能，γ 表示油水表面的表 面张力，ΔGf=γΔA-TΔSA 表示微乳化时表面积的变化，ΔGf=γΔA-TΔSS 表示系统的熵变，T 是热力学温度。值得注 意的是，由于微乳形成时有大量非常小的液滴生成，ΔGf=γΔA-TΔSA 是非常大的。Taha 等通过计算机 辅助的分子建模、描述符计算及多重线性回归技术提出了统计学上具有重要意义的 O/W 和 W/O 微乳的模型，使人们对微乳的形成过程和性质有了更深更好的理解。 二、微乳液的结构 微乳液又称膨胀胶束，可以看成是胶束内核增溶非极性或极性物质后所形成的体系。 而胶束是表面活性剂分子当浓度超过其临界胶束浓度后在水或有机溶剂中自发缔合形成的 自组织系统（或聚集体），在水中形成的聚集体称为正常胶束（normalmicelle），在有 机溶剂中形成的聚集体称为反胶束(CMC)reversedmicelle)。胶束内部的非极性环境使它可以 增溶非极性物质水形成膨胀胶束，又称为水包油型微乳液（O/W）；同样，反胶束内部的同样，反胶束内部的 极性环境使它可以增溶极性物质形成膨胀反胶束，或称为油包水型微乳液（W/O）。目前， 胶束和微乳液的区分尚无严格界定，两者在拓扑学结构上极为相似，但还是有区别。对于 反胶束和 W/O 型微乳液来说，两者的主要区别在于 W/O 型微乳液的水池内有自由水存在， 反胶束则没有。胶束的大小一般在 5nmnm 以下，而微乳液的大小则在 5nmnm 以上，但不超过 40nmnm。根据表面活性剂分子极性端基电离性质的不同，微乳液可分为以下 4 种类型：非 离子型微乳液（如以 OP-7［壬基酚聚氧乙烯（壬基酚聚氧乙烯（7）醚］和 OP-4［壬基酚聚氧乙烯（壬基酚聚氧乙烯（4）醚 ］等非离子表面活性剂组成的微乳液），阳离子型微乳液（如以十六烷基三甲基溴化铵组 成的微乳液），阴离子型微乳液［壬基酚聚氧乙烯（如以 AOT［壬基酚聚氧乙烯（二-（2-乙基己基）磺化琥珀酸钠］和 SDS（十二烷基硫酸钠）组成的微乳液，两性离子型微乳液（如以卵磷脂、甜菜碱类表面 活性剂组成的微乳液）。图 1 是胶束、反胶束和微乳液的示意图。 三、微乳液的相行为 从连续相性质来分，微乳液有 O/W(CMC)水包油)、W/O(CMC)油包水)和双连续型。而从相平衡 观点来看，微乳液体系可分为 WinsorⅠ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ四个相平衡体系。如图四个相平衡体系。如图 2 所示。 3.1WinsorⅠ 体系 O/W 型微乳液与过剩油相共存的两相平衡体系。 3.2WinsorⅡ 体系 W/O 型微乳液与过剩水相共存的两相平衡体系。 3.3WinsorⅢ 体系双连续型微乳液（中相微乳液）同时与过剩油相和过剩水相共存的 三相平衡体系。 3.4WinsorⅣ 体系 O/W 或 W/O 型微乳液的均相热力学稳定体系。 四、微乳液膜的传质机理 4.1 界面溶化传质机理用于水相萃取的体系是 W/O 型的反胶束或 W/O 微乳液，萃取 过程在 winsorⅡ 体系(CMC)W/O 型微乳液和水相的两相平衡体系)中进行。在传质方面， Plucinski 和 Nitsch 提出了萃取过程的界面溶化传质机理（又称“bud”胶束溶化机理或“蓓 蕾”状胶束溶化机理，该机理如图 3 所示。 其要点是：反胶束移动到油、水两相的液/液界面并发生黏性碰撞使反胶束发生开孔而 形成“bud”反胶束（“蓓蕾”状反胶束），被萃溶质随后通过离子交换在“bud”反胶束的凹陷 部分发生连续溶化（fusion），负载有溶化物的反胶束扩散进入有机相中。 4.2 基于液膜的界面传质机理 Tondore 等最早将阴离子型微乳液作为液膜使用，研究 了亲油化合物，如：芘、蒽在液膜中的传质。之后他们又拓展到 W/O 型微乳液萃取金属离 子 Ni2+，Co2+，Cu2+等。对 Ni2+，Co2+，Cu2+的萃取分离所用的体系是含萃取 剂 8-羟基奎啉或改性物 Kelex10nm0nm 的 SDS-异丁醇（戊醇）-水-十二烷的阴离子型 W/O 微 乳液。Tondre 等通过用一个 U-型管进行的大量传质实验研究基础上提出了 W/O 微乳液萃 取的两种液膜界面传质机理，一种是通过有机相的传质 （transferviatheorganicphase）：溶质首先转移到有机相，然后再转移到反胶束或 W/ O 微乳液滴内并通过该聚集体扩散到第 2 个液/液界面；同样，反胶束内部的另一种是直接传质 (CMC)directtransfer)：通过两亲分子膜的开裂-愈合方式使溶质直接从料液相转移到反胶束或 W/O 微乳液滴，然后该液滴离开第 1 个界面扩散到第 2 个界面。这两种界面传质机理可用 图 4 表示(CMC)其中 S 表示溶质，a 表示水相，o 表示有机相)：显然，Tondore 等提出的直接 传质机理（b）与 Plucinski 和 Nitsch 提出“蓓蕾”状胶束溶化机理是相似的。 4.3 液膜促进传质机理用非离子型微乳液萃取分离金属离子时常常加入萃取剂（在液 膜体系中称为流动载体），萃取机理与传统液膜萃取中的Ⅱ型促进迁移机理相同，萃取过 程一般包括金属离子从料液相扩散到料液/微乳液界面，金属离子在该界面与流动载体发生 反应生成可溶于油相的络合物并扩散到微乳液/接收内水相界面，络合物在内相解络剂作用 下发生解络释放出金属离子等四个步骤，通过被萃物和内相解络剂在膜内外两相的偶合传 质，最后可以使被萃物在膜内相富集，其实质是流动载体在液膜内外两个界面之间来回穿 梭地传递被迁移的物质。如图 5nm 所示。非离子型微乳液萃取研究以 Wiencek 等为主，他 们主要研究了用非离子型表面活性剂 DNP-8［壬基酚聚氧乙烯（双壬基酚聚氧乙烯（8）醚］代替阴离子表 面活性剂并加入流动载体制成微乳液，用于从水相中分离富集萃取 Hg2+，Cu2+和 HAc 等，并与普通乳状液膜体系作了对比。结果表明，非离子型微乳液膜比传统粗乳状液膜具 有更高的效率。 五、微乳液体系的研究概况 微乳液体系用于蛋白质的分离、浓缩、纯化和金属萃取的文献不多，1982 年后才有 少量的相关报道，1990nm 年后略有增加。用反胶束、微乳液进行萃取分离研究主要是以德 国 munchen 技术大学的 Nitsch 和 Plucinski，法国 Nancy 大学 C.Tondre 教授及其合 作者和美国 Rutgers 大学 J.Wiencek 教授等人的工作为主，近年来在其他的实验室也开 展了一些研究。如 K.Osseo-Asare、OvejeroEscuderoF.G，AngelinoH，CasamattaG 等、 C.S.Vijayalakshmi.，A.V.Annapragada，E.Gulari，Tondore 等、 P.PlucinskiandW.Nitsch、Wiencek 等，他们分别用离子型或非离子型微乳液作为分离 介质进行了金属离子的萃取研究。非离子型微乳液萃取研究以 Wiencek 等为主，他主要 研究了非离子型 W/O 微乳液作为液膜的传质，用非离子型表面活性剂 DNP-8［壬基酚聚氧乙烯（双壬基酚 聚氧乙烯（8）醚］代替阴离子表面活性剂并加入流动载体制成微乳液，用于从水相中分 离富集萃取 Hg2+，Cu2+和 HAc 等，并与普通乳状液膜体系作了对比。结果表明，非离 子型微乳液膜比传统粗乳状液膜具有更高的效率，而传质机理与传统粗乳状液膜相同。用 微乳液膜萃取完成时间短，并在较长时间内检测无 H+泄漏。而用普通乳状液，萃取所需 时间长。 在国内，著名化学家徐光宪、袁承业等早在 20nm 世纪 70nm 年代开创性地进行稀土串级萃 取理论和工艺的研究时就发现液液萃取体系中微乳液的形成对萃取有增效作用。韩立新等、 朱霞石等、分别用 W/O 阴离子型和 O/W 非离子型微乳液萃取痕量金属离子如 Cd3+，Cr3+，Fe3+的萃取，然后用浓酸或浓盐水进行反萃，其工作仅限于对痕量金属 离子 Cd3+，Cr3+的分析。曾平等研究了皂化 P20nm4/煤油体系微乳液对 V（Ⅳ四个相平衡体系。如图）萃取。近 年来，龚福忠等进行了 W/O 非离子型微乳液萃取钕的研究，效果良好。 六、微乳液在生物医药领域中的应用 6.1 微乳液在生物工程中的应用微乳萃取是一项新出现的膜萃取技术，最早用于具有 经济价值的蛋白质、多肽、氨基酸的分离。在传统的液膜萃取中，由于液膜本身的稳定性 和机械性能较差，不可避免地出现液膜破裂，从而造成已被萃取的溶质返回到料液相，大 大降低了萃取效率；同样，反胶束内部的另外，萃取完毕后，还需对液膜进行破乳，以分离出萃取的溶质，因 此根据液膜的不同，破乳设备也复杂多样。研究发现，反胶团 W/O 型微乳体系可以用于生 物活性物质的萃取，由于微乳体系中的微环境和生物细胞的环境类似，所萃蛋白质不易变 性。另外，反胶团微乳液作为细胞的模拟膜，还可以用来制备生物分子的超微颗粒。 最近研究还发现，在反胶团 W/O 型微乳体系及低含水介质中的酶体系中应用酶可以增 加非极性试剂的溶解度，有利于反应进行，提高酶的热稳定性。在微乳体系中，酶催化应 用于许多种反应，例如采用脂肪酶、磷脂酶、碱性磷酸脂酶、胰蛋白酶、溶菌酶、肽酶等 催化应用于酯、肽、酰基糖的合成、酯交换、各种水解反应及生物碱的变换等。 6.2 微乳液在医药中的应用在制药工业中，利用微乳粒径小的特性，将药物包裹在微 乳小颗粒中制成液体状的药物，通过注射或者内服，使药物进入人体，微乳液的高稳定性 可以使包裹的药物保质期延长，并且易于扩散和吸收，例如微乳液膜包裹的口服胃蛋白酶， 由于其粒度小，大大降低了病人的不良反应。另外，微乳作为药物释放体系，已引起研究 者的高度注意。通常 O/W 型微乳可作为水难溶性药物载体；同样，反胶束内部的W/O 型微乳可使水溶性药物 得以持续释放，增加药物的生物利用度。微乳型药物的研究，国外相对较多，且已有产品 上市。Sandoz 公司生产的环孢霉素 A 口服微乳胶囊剂 Neoral，显著改善了药 2 时曲线的 峰谷水平，生物利用度比普通型药剂 Sandimmun 提高了 20nm%～30nm%。陈刚等研究结果 表明，肝移植术后口服环孢霉素最好用环孢霉素微乳剂，因肝移植患者术后多置 T 管引流 胆汁，而 Neoral 具有吸收快、稳定、不受胆汁及食物影响的优点。由于微乳剂具有分散 性好，分散相颗粒小等特点，其在超声造影剂(CMC)UCA)技术方面能够大大增强超声检测信号， 其应用也得到人们的重视，气液相变型超声造影剂利用微乳剂分散性好、分散相颗粒可以 达到 10nm～10nm0nmnm，并具有能被长期保存的特点。将一类沸点低于人体正常体温的物质制 成微乳剂，当这类微乳剂注入人体后，由于人体温度高于其沸点，就会从非致声的小液滴 转变为强致声的微泡。气液相变型超声造影剂是一类新型的超声造影剂，具有稳定、强致 声及能够通过外周静脉实现心肌灌注及脉管 Doppler 增强效应。Echogen○R 是以十二氟 戊烷(CMC)DDFP，沸点为 28.5nm℃)为主要组分制成的微乳液，乳化剂采用非离子表面活性剂。、 Echogen○R 已在人体内进行了心脏病学及放射学临床研究。微乳剂的制备简单、条件温 和、设备要求不复杂，易实现工业化操作。目前的其它方法如声空化法等，受设备等条件 的影响，难以实现大规模的生产。因此，微乳气液相变性超声造影剂是一种很有前途的超 声造影剂。 七、结论和展望 半个世纪以来，微乳系统的理论研究和应用开发取得了显著的成就，微乳液作为一种 热力学稳定的体系，制乳十分方便，黏度小，破乳容易，其所具有的超低界面张力和表面 活性剂所具有的乳化、增溶、分散、起泡、润滑和柔软性等性能使它不但在医药生物领域 有实际的和潜在的应用价值，而且在其它领域包括石油、环境、水处理、制药、食品、牛 奶、饮料、造纸、纺织、电子等领域也得到了广泛应用并取得了令人瞩目的成就。尽管液 膜（包括微乳液膜）分离技术存在这样和那样的不足，但笔者有理由相信，随着人们研究 工作的不断深入，理论上的不断完善，微乳液系统作为一种新型分离技术在今后的科技发 展中将发挥越来越大的作用，应用领域和发展前景将更为广阔。