固体脂质纳米粒制作法论文

【摘要】目的从固体脂质纳米载体的制备和剂型应用等方面阐述其研究进展情况。方 法以国内外大量有代表性的论文为依据进行分析、归纳整理。结果固体脂质纳米粒的多种 制备方法各有优缺点，以高压乳化法、微乳法较好，其低毒、靶向性好、缓控释药物能力 强等优点决定其在剂型应用方面有很大潜力。结论固体脂质纳米粒是一种有巨大发展前景 的新型给药系统。 【关键词】固体脂质纳米粒制备方法给药途径综述 药物载体输送系统亚微粒(如微乳、微球、脂质体、药质体)的研究已成为药物新剂型 研究中非常活跃的领域。纳米粒又称毫微粒，是一类由天然或合成的高分子材料制成的纳 米级固态胶体颗粒，粒径为 10-1000nm，分为纳米球和纳米囊。药物可包埋或溶解在纳 米粒的内部，也可吸附或偶合在其表面。其既能改变药物的释放速度，又能影响药物的体 内分布、提高生物利用度。制备纳米粒的材料较多，大致可分为聚合物和脂质材料，前者 制成的纳米粒称为聚合物纳米粒(polymericnanoparticles))，后者称为固体脂质纳米粒 (s)olidlipidnanoparticles)，SLN))。SLN) 具有生理相容性好、可控制药物释放及良好的靶 向性等优点。 1 载药纳米粒的种类 1.1 纳米脂质体 脂质体(脂质小囊)最早是指天然脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭的泡囊， 现在可人工合成的一种具有同生物膜性质类似的磷质双分子层结构载体。亲脂性药物可包 封于脂质双层膜中，亲水性药物则溶解于水相内核中。脂质体具有可保护药物免受降解， 达到靶向部位和减少毒副作用等优点，同时脂质体膜易破裂、药物易渗漏、包封率低、释 药快等也是其存在的缺陷。纳米脂质体的制备方法主要有超声分散法、逆相蒸发法等，张 磊等用逆相蒸发一超声法制备了胰岛素纳米脂质体，平均粒径为 83.3nm，包封率 78.5％。 1.2 聚合物纳米粒 其由天然大分子材料或合成的聚合物材料，用分散单体的聚合法或聚合物的分散法制 备而成。如聚丙烯酰胺类、聚氰基丙烯酸烷酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。聚合物系统的 特点是便于化学修饰，包括嵌段和梳状聚合物的合成。聚合物纳米粒的问题是制备过程中 的有机溶剂残留，聚合物毒性和缺乏大规模的生产方式。其制备方法有聚合反应法、超临 界流体技术、盐析或乳化分散法等等。 1.3 固体脂质纳米粒 SLN) 是以多种类脂材料如脂肪酸、脂肪醇及磷脂等为载体将药物包裹于类脂材料中制 成固体颗粒。SLN) 具有一定的缓释作用，主要适用于难溶性药物的包裹，被用作静脉注射 或局部给药达到靶向定位和控释作用的载体，能避免药物的降解和泄漏。它也具备毒性低、 能大规模生产的优点。SLN) 主要适用于亲脂性药物，用于亲水性药物时存在包封率较低的 缺陷。 2SLN) 的制备方法 2.1 高速剪切匀质和超声法 这两种方法是最早用来制备 SLN) 的方法，它们操作简单、应用广泛，其缺点是分散性 能不好，超声时易被金属污染，因此限制了它们的应用。 2.2 高压乳匀法 它是制备 SLN) 可靠而有力的技术。它可分为冷乳匀法和热乳匀法。 2.2.1 冷乳匀法 将药物溶解于熔融脂质材料中，固化后在液氮或干冰冷却下研磨到微米级尺寸，分散 于含有表面活性剂的水相中，在低于脂质材料熔点温度下进行高压乳匀。杨时成等人用高 压乳匀法研制的喜树碱固体脂质纳米粒，其平均粒径为 196.8N)M，载药量为 4.77％，包 封率为 99.51％。 2.2.2 热乳匀法 将脂质材料加热熔化，加入药物，熔融液分散于含有表面活性剂的水相中，然后通过 高压乳匀机循环乳化，冷至室温或以下即得。SLN) 粒径与匀化压力和乳匀次数有关，一般 来说，温度越高，由于内相的粘度降低，SLN) 粒径越小，但同时高温也使药物和载体的降 解增加。 2.3 溶剂挥发法 将脂质材料溶于与水不相混溶的有机溶剂。(如环己烷、氯仿)中，然后在水相中乳化， 挥发溶剂，脂质在水介质中沉淀形成固体纳米粒。此法的优点是可以避免加热，缺点是有 机溶剂的残留使药物有潜在毒性。应晓英等用此法制得卡马西平硬脂酸固体脂质纳米粒， 平均粒径 120.04±9.8nm，包封率 89.8％，具有明显的缓释作用。 2.4 溶剂分散法 将脂质在一定温度下溶于有机溶剂，然后倒人酸性(调节 zata 电位)水相中，得到凝聚 的 SLN)，离心分离即可。张惠宏等叫用该法制备了丙酸倍氯米松固体脂质纳米粒，虽在最 初 3h 有药物的突释现象，但在随后 4h 药物的释放明显缓慢，每天释放约为药物总量的 6％，实现药物的控释。 2.5 微乳法 微乳法制备 SLN) 通常先将脂质载体加热熔化，加入药物、乳化剂、辅助乳化剂和温水 制成外观透明、热力学稳定的 o/w 型微乳，然后在搅拌条件下将微乳分散于冷水(2-3℃) 中，即可形成 SLN) 分散体系，所获得 SLN) 的小颗粒尺寸是由微乳胶粒沉淀而成并非机械 搅拌所致。其缺点是稀释步骤使得所制备 SLN) 含量相对于其他无稀释步骤的方法要低。 3SLN) 给药途径的研究 3.1 注射给药 SLN) 主要被制成胶体溶液或冻干粉针后静注给药，达到缓释、延长药物在循环系统的 停留时间等目的。杨时成等将喜树碱(CA))制成 Poloxamer188 包衣的固体脂质纳米粒混 悬液，静脉注射后的结果为 CA)—SLN) 对心、脑有较好的靶向性和缓释作用，同时还降低 CA) 对肾脏的毒性副作用。研究表明，SLN) 的毒性比聚乳酸／羟基乙酸纳米粒的毒性低 90％，比聚氰基丙稀酸纳米粒的毒性低 99％，适于用作静脉给药系统的药物载体。 3.2SLN) 的局部给药 研究表明，SLN) 固体颗粒本身就具有对紫外吸收作用。当 SLN) 包封在系统物理防晒时， 配方会显示出防晒效果的协同作用。同时可避免防晒分子渗透人皮肤所产生的发炎现象， 从而显现出 SLN) 在化妆品领域广大的发展前景。 3.3 口服给药 SLN) 可用喷雾干燥或冷冻干燥法制成粉末添加到片剂基材中，制备丸剂时，SLN) 分散 体可作为压模时的润滑剂，也可直接填充于硬胶囊或软胶囊中。于波涛等通过比较自制的 氟尿嘧啶类酯纳米粒冻干针剂和商用氟尿嘧啶注射液在兔体内的药时过程均符合二室模型， 但在药物动力学参数上存在明显差异，从而提示药物制成 SLN) 后可以显著改变药物在体内 的分布，最终达到靶向给药的目的。 3.4SLN) 的肺部给药 SLN) 可用喷雾干燥法制成粉末，用于肺部干粉吸人用药。药物从肺部释放的主要优点 是可控制释放曲线。可考虑靶向肺巨噬细胞，因为肺部的颗粒很容易被肺部巨噬细胞获得。 此外，还有透皮给药、眼部给药等，由于静脉注射给药对粒径的要求较高，使得它成为最 有前途也是最具挑战性的给药途经。 4 结论 虽然 SLN) 在载药量、稳定性等方面尚存在一些问题，但其作为一种很有希望的新型载 体系统，目前还处于研究阶段，其在靶向和缓控释方面仍是非常有吸引力的，相信它的发 展和完善必将会使人类传统用药发生一场全新变革。