微粉化乌贝分散片研究论文

1 材料与仪器 1.1 仪器 GQF-1 扁平式气流粉碎机（国家特种超细粉体工程技术研究中心）；MS2000 激光 粒度仪（英国马尔文仪器有限公司）；ZPW23 旋转式压片机（上海天祥键台制药机械有 限公司）；CS-2 脆碎度测定仪（天津市医疗器械研究所）；YPJ－200A 片剂硬度计（上 海黄海药检仪器厂）；AL104 万分之一分析天平（METTLERTOLEDO）。 1.2 材料 海螵蛸、浙贝母、陈皮油购自南京市药材公司；微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁 (均为淮南山河药用辅料有限公司生产)；乌贝散［1］(按药典法自制)；利血平 (reserpine)，上海复旦复华药业有限公司生产，批号 050302。 2 方法与结果 2.1 原料微粉化及质量评价采用 GQF-1 扁平式气流粉碎机对海螵蛸、浙贝母原料进行 微粉化处理。用马尔文 MS2000 激光粒度仪分析海螵蛸、浙贝母微粉化后的粒径分布。微 粉化后海螵蛸体积平均粒径为 10.084μmm，见图 1；浙贝母体积平均粒径为 21.848μmm， 见图 2。 2.2 休止角测定［2］采用固定漏斗法测定休止角，将漏斗固定于水平放置的坐标纸上 适宜的高度（2cm）处，小心地将不同处方的颗粒分别沿漏斗壁倒入漏斗中，直到最下面 形成的颗粒圆锥体尖端接触到漏斗口为止，测出圆锥底部的直径 2R 的值（n=3），计算 休止角。 2.3 分散均匀性测定［1］取样品 2 片，置 100ml（20±1）℃水中，水中，3min 内应全部 崩解溶散并通过 2 号筛。 2.4 脆碎度检查［1］取样品 15 片，用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中， 开机转动 100 次，取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得超过 1%，且不得检出 断裂、龟裂及粉碎的片。 2.5 硬度测定［3］取样品 6 片，分别放于片剂硬度测定仪的顶部，由顶针顶住，然后 缓慢旋拧后部的顶丝向顶部加压，记录碎片时的压力。 2.6 处方及制剂工艺的筛选通过正交设计筛选处方，对稀释剂、崩解剂、黏合剂、助 流剂的比较，按照《中国药典》2005 年版附录对分散片的要求，以休止角、分散时间、 脆碎度、硬度为考察指标筛选。 通过单因素分析筛选，考察不同辅料对该片的影响。按下列处方所列的原辅料进行制 粒和压片，进行处方筛选。筛选处方见表 1～3。表 1 处方筛选（略）表 2 处方筛选（略） 表 3 处方筛选（略） 具体操作如下：称取海螵蛸、浙贝母，分别经粉碎过 80 目筛，用 GQF-1 扁平式气流 粉碎机分别微粉至粒径在 5～25μmm，按处方量称取混合，分别与上述稀释剂、崩解剂 （上表中有“+”代表是内、外加入法，加号前面表示内加，后面表示外加）混合均匀后， 用上述粘合剂适量制软材，18 目筛制粒，湿颗粒于 60～70℃烘干，用 18 目筛整粒，再 加入陈皮油和上述助流剂，混匀，压片。按常规方法检查片重差异、分散时限、硬度和脆 碎度等项目。结果见表 4～6。表 4 筛选结果（略）表 5 筛选结果（略）表 6 筛选结果 （略） 表中结果可见：上述 24 个处方中，R23 为最优，故选为该片的处方。 2.7 微粉化乌贝分散片的制备工艺将 PVP 溶于 50%的乙醇溶液，配成 8%浓度的溶液 备用，上述物料：海螵蛸、浙贝母分别用粉碎机粉碎过 80 目筛，再分别微粉至粒径在 5～ 25μmm；按处方量称取海螵蛸、浙贝母，以等量递增法混合 15～20min 至均匀，得混合 原料。称取处方量的微晶纤维素和羟丙纤维素 80g 加入混合原料中，混合 15～20min 至 均匀，用上述配好备用的 8%PVP50%乙醇溶液适量为黏合剂制软材，以 18 目筛制粒， 60～70℃干燥，检测该颗粒水分（2.0%～5.0%），18 目筛整粒；称取剩余量的羟丙纤 维素 40g，处方量的硬脂酸镁，加入混合 15～20min 至均匀，同时将处方量的陈皮油喷 入混合物料中至均匀成压片前物料，检测合格后压片，压片制成片重约为 1.2g/片的椭圆 形片剂（片重范围在 1.14～1.26g/片，压力在 40～55kN，硬度在 55～65KN）即得。 2.8 乌贝散、微粉化乌贝分散片对胃溃疡小鼠治疗作用比较取 18～22g 昆明种小白鼠 50 只，雌雄各半，随机分为 5 组，每组 10 只。分别为模型组、乌贝散散剂（市 售）3.0g/kg 组、微粉化乌贝分散片（自制）低、中、高（0.75，1.5，3.0g/kg）剂量 组。各给药组每天灌胃给药 1 次，模型组给予等体积蒸馏水，20ml/kg。连续 5d，第 4 次给药后开始禁食(不禁水)，第 5 次给药后，皮下注射利血平 10mg/kg，1h 后在乙醚麻 醉下，沿腹中线切开腹壁，结扎幽门，各组立即分别向十二指肠中注入相应药物 1ml/只， 然后缝合皮肤。术后动物禁食禁水，16h 后颈椎脱位处死，打开腹腔，结扎贲门，取出全 胃，浸入 1%甲醛溶液中，10min 后，沿胃大弯剪开一小口收集胃液并记录胃液量，然后 将胃大弯剖开，把胃平展在玻璃板上，在胃粘膜表面观察溃疡的发生情况，并按公式 S=πdlds/4dlds/4（dl 指最长直径，ds 指最短直径）计算溃疡面积。测定胃液的 pH 值、胃蛋白 酶的活性。采用 t 检验。结果见表 7。表 7 对利血平溃疡模型的保护作用（略） 由表 7 可见，微粉化乌贝分散片在同等剂量下较散剂组抑制胃酸分泌、降低胃液酸度、 减少蛋白酶活性作用更强，说明乌贝散依据本工艺制成微粉化分散片后，用于治疗胃溃疡 类疾病，疗效更好。 3 讨论 乌贝散为国家胃脘痛类非处方药，其制法为海螵蛸、浙贝母粉碎成细粉，加入陈皮油， 混匀，过筛，即得。《中国药典》规定细粉指能全部通过 5 号筛，并含能通过 6 号筛不少 于 95%的粉末。6 号筛的粒径为（150±6.6）μmm，粒径太大，服用时沙粒感严重，患者 接收度低；目前市场上虽然该药有胶囊剂和颗粒剂，但胶囊剂 0.5g/粒，服用 6 粒/次，服 用、携带均不便；颗粒剂同样粒径太粗。将海螵蛸、浙贝母微粉化后，服用时基本无沙粒 感，而且大大增加了药物的表面积，能更有效地在胃的表面形成一层保护膜；制成分散片 同时解决了携带不变的缺陷，同时服用后能够更迅速崩解或直接覆盖在胃的表面。 乌贝散、微粉化乌贝分散片对胃溃疡小鼠治疗作用比较结果可见，微粉化乌贝分散片 在同等剂量下较散剂组抑制胃酸分泌、降低胃液酸度、减少蛋白酶活性作用更强，提示微 粉化后服用量可以降低，海螵蛸和浙贝母微粉化后粒径变小，表面积增大可能是分散片药 效明显优于散剂的原因。