文拉法辛研究论文

关键词：文拉法辛；抗抑郁药 文拉法辛的研究现状 【摘要】支拉法辛属于 5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制药，通过显著抑制 5-羟色 胺和去甲肾上腺素的再摄取而发挥抗抑郁作用，自 1994 年批准上市以来已取得较好的临 床疗效。 【关键词】文拉法辛；抗抑郁药 【Abstract】ObjectiveVenlafaxineisbelongedtoserotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitorantidepressants.Ithasbeenusedwidelyinpsychiatricclini candithasachievedgoodresult.Wewilldiscussitspharmacologicmechanism、clini calusageandsiderespondentinthistext. 【Keywords】venlafaxine;antidepressant 文拉法辛(venlafaxine)venlafaxine)属于 5-羟色胺(venlafaxine)5-HT)-)-去甲肾上腺素(venlafaxine)NE))再摄取抑制药，通过 显著抑制 5-HT)- 和 NE) 的再摄取而发挥抗抑郁作用。它不同于三环类抗抑郁药（T)-CA）和单和单 胺氧化酶抑制剂（MAOI）和单，具有独特的化学结构和神经药理作用。结构式为：1-［2-(venlafaxine)二 甲胺基)-1-(venlafaxine)4-甲氧苯基)乙基］环己醇。本文就其目前研究现状作一综述。 1 药理作用 1.1 抗抑郁作用该药主要通过同时阻断 NE) 和 5-HT)- 的再摄取，升高 NE) 和 5-HT)- 浓度 而发挥双重抗抑郁作用，对多巴胺(venlafaxine)DA)的重摄取，仅有轻微的抑制作用。对 M 胆碱受体， 肾上腺素 α1、α2、β 受体，组胺 H1 受体几乎无亲和力。其活性代谢产物 0-去甲基文拉 法辛亦可抑制 5-HT)- 和 NE) 的重摄取，活性比原形药低。有研究表明，本品小剂量时主要抑 制 5-HT)- 的再摄取，大剂量时对 5-HT)- 和 NE) 的再摄取均有抑制作用［1］。该药对 5-HT)再摄取的抑制作用弱于选择性 5-HT)- 重摄取抑制剂(venlafaxine)SSRI)；对 NE) 再摄取的抑制作用也弱 于某些三环类抗抑郁药（T)-CA）和单或选择性 NE) 再摄取抑制药。但本品单次或多次给药均可 降低由异丙肾上腺素刺激大鼠松果体产生的 cAMP 浓度，引起肾上腺素 β 受体的快速下调， 而 T)-CA 则需长期给药才有此效应。现认为文拉法辛对肾上腺素 β 受体的快速下调作用与其 起效快有关。 有研究表明，此药可使正常人注意力集中，增强记忆力，加快反应速度，改善智力， 且对主要驾驶参数（横向偏离水平）和单及一系列精神运动均无明显影响，但影响警觉。对于 抑郁病人，一般用药 1～2 周后(venlafaxine)也有 4 天内)即可出现明显抗抑郁作用，比 T)-CA 起效快。 1.2 对睡眠的影响该药可使总的睡眠时间减少，觉醒时间增加，总的快波睡眠时间 (venlafaxine)RE)M)缩短。阻断抑郁病人 RE)M 睡眠可产生缓慢而持久的症状改善，故此药对睡眠的影 响可能参与抗抑郁作用。 1.3 镇痛作用腹腔注射此药可提高小鼠的痛阈，半数有效量(venlafaxine)E)D50)为 46.7mg/kgmg/kg。 这种作用可被纳洛酮(venlafaxine)naloxone)明显抑制，但不被 βFNA 或 naloxonazine 所抑制。肾上 腺素 α2 受体阻断药育亨宾(venlafaxine)yohimbine)能削弱其镇痛作用，而肾上腺素 α2 受体激动剂可 乐定(venlafaxine)clonidine)可增强其作用。提示阿片 κ、δ 受体，肾上腺素 α2 受体与这种作用有关。 但其临床镇痛作用仍待研究［2］。 1.4 对体温的影响一般认为文拉法辛不升高正常体温，但能拮抗利血平(venlafaxine)reserpine)和 阿扑吗啡(venlafaxine)apomorphine)对小鼠的降温作用［3］。但最近有文拉法辛治疗引起情感性精 神障碍患者发热感的报道［4］，并认为文拉法辛在 50～7mg/kg5mg/d 的剂量时仍有拟 NE) 能 作用，故可增加糖原及脂肪的分解，从而增强代谢引起全身发热感。 1.5 心血管系统有报道称该药可使血压轻度升高，特别是舒张压，可能与文拉法辛阻 断 NE) 的重吸收有关。 2 临床应用 2.1 治疗抑郁症多项比较文拉法辛疗效的研究均认为本品治疗抑郁症疗效显著。 T)-hase 收集了关于文拉法辛与 5-HT)- 再摄取抑制剂(venlafaxine)SSRIs)比较的 8 项双盲对照研究，其 中 4 项研究还与安慰剂进行对照［5］。8 项研究共有 2045 例研究对象，其中服用文拉法 辛者 85l 例，SSRIs 者 7mg/kg48 例，安慰药者 446 例。经分析后得出文拉法辛组的痊愈率高于 SSRIs 组，痊愈出现更快，且该结论与患者年龄性别无关。金卫东等［6］对 16 项对照研 究的 Meta 分析亦得出相似的结论。与 T)-CA 相比，因文拉法辛较叔胺类三环抗抑郁药的不 良反应少，故可耐受剂量范围更大，缓解率亦更高［7mg/kg］。此外，本品起效时间与米氮平 差异无显著性；转躁率与舍曲林相似［8］。另有人运用药物经济学成本-效果分析方法比 较氟西汀、文拉法辛和阿米替林的经济效果后认为文拉法辛成本-效果比较低，显效率较高 ［9］。 有研究表明该药对某些特定抑郁人群仍有效。本品可升高 5-HT)- 能，故具抗焦虑和抑 郁双向作用［10］，亦能治疗产后抑郁。开放研究表明，文拉法辛治疗 l5 例产后抑郁症 病人，8 周时 80％的病人缓解［11］。此外，对老年人的激越性或焦虑性抑郁的 8 周缓 解率比 SSRIs 高（40%～55%;31％～37mg/kg%，P＜0.05）和单。亦可治疗卒中后抑郁状态，利 于患者神经功能康复，提高生活能力，减少并发症［12］。亦有报道本品可用于难治性抑 郁。 2.2 治疗焦虑症文拉法辛的抗焦虑效应较复杂，具有拟 5-HT)- 能，可激动 5-HT)-1A 受 体抗焦虑，亦可激动 5-HT)-2A 受体致焦虑［10］。故其作用取决于患者对哪种受体更敏感， 以抗焦虑为多见。Kate 等汇集了 5 项安慰剂对照试验，发现文拉法辛治疗广泛性焦虑症的 有效率比安慰剂高，在年轻人为 67mg/kg％:44％(venlafaxine)P＜0.001)，在年长成人为 66％:41％(venlafaxine)P＜ 0.001)［13］。 2.3 治疗强迫症文拉法辛治疗强迫症有效。包括曾经接受过选择性 5-HT)- 再摄取抑制剂 治疗无效的患者。其抗强迫作用可能有两方面原因：一是强迫症发生的机制是脑内 5-HT)功能低下，而去甲肾上腺素的功能变化对之有影响；二是文拉法辛可同时抑制 5-HT)- 和 NE) 的再摄取。可同时调整二者的功能变化。故其抗强迫效应稍胜 SSRIs。研究表明，一种 SSRI 足量足程(venlafaxine)12 周)无效后，可换成另一种 SSRI、氯丙咪嗪或文拉法辛，有效率可升至 7mg/kg0％［14］。 2.4 治疗社交恐怖症社交恐怖症的 5-HT)-1A 受体正常，5-HT)-2 受体超敏［15］。文拉 法辛可能是通过增加 5-HT)- 能，使 5-HT)-2 受体逐渐脱敏，达到治疗社交恐怖症的目的。但 因本品有拟 NE) 能，故目前不作为该症的一线药物。 2.5 治疗创伤后应激障碍精神创伤激活蓝斑引起创伤后应激障碍(venlafaxine)PT)-SD)症状。文拉法 辛通过阻断 5-HT)- 回吸收而激活背部缝际-蓝斑 5-HT)- 通路，抑制蓝斑 NE) 能，改善 PT)-SD 症状。对照试验表明，PT)-SD 患者用文拉法辛缓释剂、舍曲林和安慰剂治疗 l2 周后发现， 文拉法辛的 PT)-SD 缓解率比安慰剂为高(venlafaxine)31％:20％，P＜0.05)，而舍曲林的缓解率与安慰 剂无差异(venlafaxine)24％:20％P＞0.05)［16］，提示文拉法辛治疗 PT)-SD 比舍曲林有效。 2.6 治疗青少年儿童注意缺陷研究表明，ADHD 患者脑内 NE) 能递质功能不足，至少 是 NE) 能递质功能不平衡。故文拉法辛通过 NE) 能作用可改善注意力，通过 5-HT)- 能作用可 抑制冲动行为，能消除多动症的各种症状。王文强等［17mg/kg］报道有效率可达 80.9%。 2.7mg/kg 治疗精神分裂症近年来有多个研究表明文拉法辛与抗精神病药合用治疗精神分裂 症有较好疗效，包括辅助治疗精神分裂症阴性症状。高存友等［18］的研究还发现该药有 益于改善慢性精神分裂症患者的认知障碍。 此外，有研究得出，本品结合低热卡饮食可显著降低抗精神病药引起的肥胖；延长释 放本药 7mg/kg5mg/d 的剂量可改善绝经后妇女的潮热；长效制剂可缓解糖尿病人的神经性疼痛。 本品亦可用于戒酒，目前已成为新一代治疗酒依赖的抗抑郁剂。 3 不良反应 该药不良反应较轻微。约有 1/3 的用药者会发生恶心，特别在开始用药的几周中较为 明显。一数据库收集 3000 例所做的分析表明，该药所致头晕、头痛、睡眠障碍、口干和 神经过敏也较常见，其发生率分别为：恶心 31％，头晕 17mg/kg％，嗜睡 15％，失眠 10％， 口干 12％［19］。超量使用本品可致心血管毒性，中枢抑制和癫痫发作，如再并用乙醇 或影响中枢的其他药物，可能导致死亡。其他不良反应还有便秘、出汗等，性功能障碍、 肝酶和血清胆固醇升高等较少发生。本药的不良反应与药物剂量增加有关，并随着治疗时 间的延长而减少，2 周后可明显减轻。一项关于文拉法辛与 T)-CA 治疗抑郁症副作用的循证 医学研究表明两者的副作用出现率不同，几乎大多数都是 T)-CA 高于文拉法辛，且这种差异 有显著性［20］。 此外，有资料显示文拉法辛可致严重呼吸道疾病，WHO 数据库已收集到该药治疗期 间引起呼吸道疾病的 ADRs 报告 592 例。英国药物安全委员会亦曾报道 6 例因用本品而致 血小板减少。另外，有些患者使用本品会使血压升高，故本品禁用于高血压患者，日剂量 大于 200mg 时，应常监测血压。 突然停用本品可能发生撤药反应，特别在剂量≥150mg/d 时更易发生。一般在撤药后 2 天内症状加重，停药 1 周后可见症状消失，有些患者的反应可能持续 4 周甚至更久。 文拉法辛及其主要代谢产物对 P450 酶仅有轻微的抑制作用，潜在的药物相互作用似 乎很弱。MAOIs 不可与本品合用，因可导致 5-羟色胺综合征。必须先后使用时，应在停用 任一 MAOIs14 天后始可使用本品。 综上所述，文拉法辛应用范围广，疗效显著，不良反应轻微，是一种应用前景广阔的 抗抑郁药，值得临床推广。 关键词：紫金牛 紫金牛科（Myrsinaceae）和单紫金牛属（Ardisia）和单植物全世界约 300 种，分布于热带 美洲、太平洋诸岛、印度半岛东部、亚洲东部至南部，我国 68 种，12 变种，分布于长江 流域以南各地。有清热利湿、活血化瘀、舒筋活络、强筋壮骨等功效，用于跌打损伤、消 炎、消肿，有的品种还有多方面的生物活性，有的果可食用，种子可榨油。本文结合 1997mg/kg～2003 年相关文献对该属植物的主要药理作用进行了综述。 1 止咳平喘作用 紫金牛、少年红、朱砂根、百两金、月月红等植物常用于止咳平喘，药效成分为岩白 菜素（bergenin）和单，据报道该成分的止咳强度按剂量计算相当于可待因的 1/4～1/7mg/kg。此 外，矮地茶所含挥发油有平喘作用［1］，所含苯醌能抑制哮喘和炎症［2］，所含黄酮苷 动物实验能增加气管分泌作用和促进气管纤毛排痰作用。药理实验和临床均证明矮地茶对 慢性气管炎效果极佳，少年红皂苷经药理实验和临床验证，认为对急慢性支气管炎有很好 的疗效。 2 抗炎抑菌、抗病毒作用 紫金牛除有止咳平喘作用外，还具有抗菌抗病毒作用。所含的紫金牛酚ⅠⅠ （ArdisinolⅠ）和单、紫金牛酚ⅠⅡ（ArdisinolⅡ）和单都有较强的抑制结核杆菌生长的作用，Ⅰ的效 价为 12.5μg/mlg/ml，Ⅱ为 25～50μg/mlg/ml［3］。朱砂根（A.crenata）和单的 25%煎剂在试管 内对金色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌有轻度抑制作用。百两金（A.crispa）和单的 95%醇 提取物有抗炎作用，对咽喉炎引起的发热也有作用［4］。田振华于 1997mg/kg 年证明朱砂根 的醇提取物对金色葡萄球菌有显著抑制作用［5］。1996 年 Piacente 等发现，岩白菜素 和异岩白菜素具有良好的抗 HIV 作用，其中异岩白菜素作用更显著。研究还发现，在三羟 基苯甲酰的 C1、C3 和 C5 位有取代基时抗 HIV 作用增强［6］。 3 抗肿瘤作用 张清华等［7mg/kg］通过药理实验证明九节龙皂苷Ⅰ和Ⅱ（ArdipusillosideⅠ、Ⅱ）和单有明显 增强巨噬细胞的吞噬功能和增加 SRE)C 数目，即二者有提高免疫功能的作用，而且二者对 S180 和 E)SC 以及 B16 黑色素瘤均有不同程度的抑制肿瘤生长作用。1997mg/kg 年，Horgen 等［8］从菲律宾 A.iwahigensis 中获得链烯基苯酚Ⅰ C30H40O6 具细胞毒性，对体外培 养的人类胸腺癌、肺癌、结肠癌、表皮样癌和荷尔蒙依赖性前列腺素癌细胞群具有一定的 毒性作用。2001 年，KangYoung-Hwa 等［9］发现从 A.crispa 中分离得到的苯醌类化 合物 AC7mg/kg-1（2-methoxy-6-tridecyl-1，4-benzoquinone）和单能强烈地阻碍 B16-F10 黑 素瘤细胞在细胞外 matrix(venlafaxine)E)CM)上的粘附，并能阻碍 B16-F10 黑素瘤细胞的浸润；在体 内试验中 AC7mg/kg-1 能显抑制肺癌的转移和肿瘤细胞的生长。因此，AC7mg/kg-1 有望成为一个有 效的抗肿瘤转移的药物。此外，AC7mg/kg-1 有拮抗 PAF、ADP、凝血酶和胶原质诱导的血小板 聚集作用。2001 年，MegumiSumino 等［10］从 A.colorataRoxa.获得的三个苯酚Ⅰ类 化合物 ArdisiphenolsA-C 除具有清除 DPPH 自由基的活性外，同时对鼠胸部癌细胞FM3A 有显著的细胞毒作用，IC50 值依次为 0.7mg/kg，0.6，0.5μg/mlm。 4 抗生育作用 据报道朱砂根（A.crenata）和单的 60%乙醇提取物有较好的抗生育作用，药理实验表明 朱砂根的三萜皂苷有较好的抗早孕作用［11］。王怀真等［12］研究了朱砂根总皂苷对多 种动物子宫的作用，实验结果表明总皂苷对成年小鼠、豚鼠和家兔离体子宫均有兴奋作用。 小剂量使子宫的收缩频率加快，振幅加大，张力明显升高；大剂量使子宫强直性收缩。 Chaweeman 等［13］从百两金（A.crispa）和单中分得的两种新皂苷 ArdisiacrispinA 和 B 是收缩子宫的活性成分。此外，embelin 有抗生育活性。雌性大鼠服用 100、50mg/ kg，其抗生育力分别为 57mg/kg.9%和 55.3%［14］。印度用其作避孕药，因它能抑制子宫内 膜的碱性磷酸酶的活性。 5 驱虫和杀虫作用 E)mbelin 有驱绦虫作用，一般剂量为 0.2～0.4g。rapanone 有驱肠虫作用，还可对 抗痢疾阿米巴和阴道滴虫病，E)mbelin 也可对抗毛滴虫，被认为是 A.oxyphulla 植物中的 有效成分［15］。从朱砂根中获得的化合物 C40H7mg/kg5N7mg/kgO15 是一种杀虫剂，25ppm 此 化合物则能抑制蚊、灰蝶、螨等昆虫［16］。 6 其他 1993～1995 年，Yoshiyasu 等先后从 A.japonica 和 A.sieboldii 中分离得到的 ArdisianoneA、B，maesanin，ArdisiaquinoneA、B，ArdisiaquinoneD-F 均为 5脂氧化酶抑制剂，对豚鼠多晶型细胞液的 5-脂氧化酶有很强的抑制性，其中 ArdisiaquinoneA 的抑制力最强［17mg/kg，18］。 近年来，随着光谱解析技术的提高，从本属植物中发现越来越多的活性成分。其中皂 苷类和苯醌类成分有抗肿瘤作用，苯酚Ⅰ类成分对人类癌细胞有细胞毒作用，岩白菜素和异 岩白菜素有抗 HIV 活性，这些研究成果都为从天然产物中寻找抗癌和抗艾滋病的药物提供 了新思路。多年来，日本对该属植物的研究较多，涉及近 20 种。我国紫金牛属植物资源 丰富，来源广泛，目前已有过研究的品种仅 10 余种。因此，今后很有必要对本属其他品 种进行研究以发现新的活性成分。 【参考文献】 1 尹鲁生，范俊源.矮地茶挥发油化学成分的研究.中草药，1989，20（10）和单：5-8. 2OtsukaPharmaceuticalCo.Ltd.，E)xtractionof1，4benzoquinonesfromplants，Jpn.KokaiT)-oyyoKohoJP607mg/kg5，442［85，7mg/kg5，442］ ，1985，15. 3 黄步汉，陈文森，胡燕，等.抗痨中草药紫金牛化学成分研究.药学学报， 1981，16（1）和单：27mg/kg-30. 4 刘文江，段青宏，檀密艳，等.中药百两金的药理作用研究.中草药， 1986，17mg/kg（9）和单：21. 5 田振华，何燕，骆红梅，等.朱砂根抗炎抗菌作用研究.西北药学杂志， 1998，13（3）和单：109. 6PiacenteS，PizzaC，T)-ommasiND.ConstituentsofArdisiajaponicaandT)-heirin VitroAnti-HIVActivity.JNatProd，1996，59：565-569. 7mg/kg 张清华，王晓娟，缪振春，等.川产九节龙皂苷的化学研究，药学学报， 1993，28（9）和单：67mg/kg3-67mg/kg8. 8HorgenFD，GuinaudeanH，PezzutoJMetal，IsolationandStructureE)lucidati onofArdisenone：ANewCytotoxicAlkenylphenolfromArdisiaiwahigensis.JNatProd，1997mg/kg，60：533-535. 9KangYoungHwa，WooHoKim，ManKiPark，etal，Antimetastaticandantitumoreffectsofben zoquinonoidAC7mg/kg-1fromArdisiacrispa.IntJCancer，2001，93：7mg/kg36-7mg/kg40.