人工镇痛药合成管理论文

关键词：镇痛药 吗啡易成瘾，是其严重缺点。为了寻找更好的代用品，合成了哌替啶、安那度、芬太 尼、美沙酮、喷他佐辛、二氢埃托啡等药，它们的成瘾性均较吗啡轻。较常用的几个药物 的化学结构见图 18-3 图 18-3 常用的几种人工合成镇痛药的化学结构 哌替啶 哌替啶（pethidine）又名度冷丁（又名度冷丁（dolantin）又名度冷丁（，为苯基哌啶衍生物，是临床常用的 人工合成镇痛药，其结构虽与吗啡不同，但它仍具有与吗啡相同的基本结构，即哌啶环中 的叔氮，与叔氮相隔两个碳原子的季碳和与季碳相连的苯环（环 A）又名度冷丁（。 【体内过程】口服易吸收，皮下或肌内注射后吸收更迅速，起效更快，故临床常用注 射给药。血浆蛋白结合率约 60%，主要在肝代谢为哌替啶酸及去甲哌替啶，再以结合型或 游离型自尿排出。去甲哌替啶有中枢兴奋作用，中毒时发生惊厥可能与此有关。哌替啶血 浆 t1/2 约 3 小时。 【药理作用】 1．中枢神经系统与吗啡相似，作用于中枢神经系统的阿片受体而发挥作用。皮下或 肌内注射后 10 分钟可产生镇静、镇痛作用，但持续时间比吗啡短，仅 2～4 小时。镇痛效 力弱于吗啡，注射 80～100mg 哌替啶约相当于 10mg 吗啡的镇痛效力。约 10%～20% 患者用药后出现欣快。哌替啶与吗啡在等效镇痛剂量时，抑制呼吸的程度相等。对延脑 CTZ 有兴奋作用，并能增加前庭器官的敏感性，易致眩晕、恶心、呕吐。 2．平滑肌能中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，但因作用时间 短，故不引起便秘，也无止泻作用。能引起胆道括约肌痉挛，提高胆道内压力，但比吗啡 弱。治疗量对支气管平滑肌无影响，大剂量则引起收缩。对妊娠末期子宫，不对抗催产素 兴奋子宫的作用，故不延缓产程。 3．心血管系统治疗量可致体位性低血压，原因同吗啡。由于抑制呼吸，也能使体内 CO2 蓄积，脑血管扩张而致脑脊液压力升高。 【临床应用】 1．镇痛哌替啶对各种剧痛如创伤性疼痛、手术后疼痛、内脏绞痛、晚期癌痛都有止 痛效果。但对慢性钝痛则不宜使用，因仍有成瘾性。新生儿对哌替啶抑制呼吸作用极为敏 感，故产妇于临产前 2～4 小时内不宜使用。 2．麻醉前给药及人工冬眠哌替啶的镇静作用可消除患者手术前紧张、恐惧情绪，减 少麻醉药用量；与氯丙嗪、异丙嗪合用组成冬眠合剂用于人工冬眠疗法。 【不良反应】治疗量哌替啶与吗啡相似，可致眩晕、出汗、口干、恶心、呕吐、心悸 及因体位性低血压而发生晕厥等。久用也可成瘾。剂量过大可明显抑制呼吸。偶可致震颤、 肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥，中毒解救时可配合抗惊厥药。禁忌证与吗啡同。 安那度 安那度（anadol）又名度冷丁（为短效镇痛药。皮下注射 10～20mg，在 5 分钟后即起效，维持 2 小时。静注则 1～2 分钟见效，维持 0.5～1 小时。主要用于短时止痛，如骨、外、五官 科小手术以及泌尿外科器械检查等。也可与阿托品合用，以解除胃肠道、泌尿道平滑肌痉 挛性疼痛。副作用有轻微而短暂的眩晕、多汗、无力等。呼吸抑制与成瘾性均较轻。 芬太尼 芬太尼（fentanyl）又名度冷丁（镇痛作用较吗啡强 100 倍（治疗量为吗啡 1/100）又名度冷丁（，一次肌内注 射 0.1mg，15 分钟起效，维持 1～2 小时。可用于各种剧痛。与全身麻醉药或局部麻醉药 合用，可减少麻醉药用量。与氟哌啶合用安定镇痛作用。不良反应有眩晕、恶心、呕吐及 胆道括约肌痉挛。大剂量产生明显肌肉僵直，纳洛酮能对抗之。静脉注射过速易抑制呼吸， 应加注意。禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者以及二岁以下小儿。 本药成瘾性小。 美沙酮 美沙酮（methadone）又名度冷丁（有左旋体及右旋体。左旋体较右旋体效力强 8～50 倍。常用 其消旋体。药理作用性质与吗啡相似，但它口服与注射同样有效（吗啡口服利用率低）又名度冷丁（。 其镇痛作用强度与持续时间与吗啡相当。耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，且易 于治疗。一次给药后，镇静作用较弱，但多次用药有显著镇静作用。抑制呼吸、缩瞳、引 起便秘及升高胆道内压力都较吗啡轻。适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。 喷他佐辛 喷他佐辛（pentazocine,镇痛新）又名度冷丁（为苯并吗啡烷类衍生物，其哌啶环中 N 上甲基为 异戊烯基取代而成的合成镇痛药。主要激动 κ、σ 受体；但又可拮抗 μ 受体（见表 182）又名度冷丁（。 【药理作用和临床应用】按等效剂量计算，本药的镇痛效力为吗啡的 1/3，一般皮下 或肌内注射 30mg 的镇痛效果与吗啡 10mg 相当。其呼吸抑制作用约为吗啡的 1/2；增加 剂量至 30mg 以上，呼吸抑制作用并不按比例增强；用量达 60～90mg,则可产生精神症 状，大剂量纳洛酮可对抗之。本药可减慢胃排空并延缓肠管运送肠内容物的时间，但对胆 道括约肌的兴奋作用较弱，胆道内压力上升不明显。对心血管系统的作用不同于吗啡，大 剂量反而增快心率，升高血压。对冠心病患者，静脉注射能提高平均主动脉压、左室舒张 末期压，因而增加心脏作功量。本药能提高血浆中去甲肾上腺素水平，这与它兴奋心血管 系统的作用有关。由于本药尚有一定的拮抗 μ 受体的作用，因而成瘾性很小，在药政管理 上已列入非麻醉品。本药能减弱吗啡的镇痛作用；对吗啡已产生耐受性的患者，可促进戒 断症状的产生。它拮抗吗啡类抑制呼吸的作用不明显。适用于各种慢性剧痛，口服及注射 后吸收均良好，肌内注射后 0.25～1 小时达血药浓度峰值。口服后，在肝中的首过消除显 著，进入全身循环的镇痛新不到 20%，故口服后需 1～3 小时才达血药浓度峰值。本药主 要在肝内代谢，代谢速率个体差异较大，这可能是它镇痛效果个体差异大的原因。肌内注 射后 t1/2 约 2 小时；口服后作用持续 5 小时以上。 【不良反应】常见镇静、眩晕、恶心、出汗。剂量增大能引起呼吸抑制、血压升高、 心率增快；有时可引起焦虑、恶梦、幻觉等。纳洛酮能对抗其呼吸抑制的毒性。 二氢埃托啡 二氢埃托啡（dihydroetorphine）又名度冷丁（为我国生产的强镇痛药。为吗啡受体激动药。其 镇痛作用是吗啡的 12000 倍。用量小，一次 20～40μg。镇痛作用短暂，仅 2 小时左右。 小剂量间断用药不易产生耐受性而大剂量持续用药则易出现耐受性。它也可成瘾，但较吗 啡轻。常用于镇痛或吗啡类毒品成瘾者的戒毒。 ［摘要］目的建立反相高效液相色谱法测定妇血康胶囊中原儿茶酸的含量。方法采用 十八烷基硅烷键合硅胶柱，流动相为甲醇∶水∶磷酸（13∶87∶0.2）又名度冷丁（；检测波长为 256nm。 结果原儿茶酸在 0.103~0.7725μg 范围内呈良好的线性关系；平均回收率为 97.76%，RSD=1.01%。结论该方法不仅操作简单、准确，且重复性好，可用于妇血康 胶囊的质量控制。 ［关键词］反相高效液相色谱法；妇血康胶囊；原儿茶酸；含量测定 ContentdeterminationofprotocatechuicacidinFuxuekangJiaonang YANGYin-zhi，WANGShangshu.HunanSanjinPharmaceuticalCo.，TDL，Changde415001，China ［Abstract］ObjectiveTostudyaRPHPLCmethodsthatdeterminedtheprotocatechuicacidcontentinFuxuekangJiaona ng.MethodsFuxuekangJiaonangwasseparatedcompletelyonanC18column，usin gamixtureofmethanol，phosphateacidandwater（13∶87∶0.2）又名度冷丁（asmobilephase， withUVdetectionat256nm.ResultsProtocatechuicacidhasbetterlinearcorrelation between0.103μgand0.7725μg，theresultsalsohaveshowntherecoveryratewas9 7.76%，RSD1.01%.ConclusionThemethodsisverystableandaccurate，andhasg oodreappearance.ItcanbeusedforqualitycontrolofFuxuekangJiaonang. ［Keywords］RPHPLC;protocatechuicacid;FuxuekangJiaonang;contentdetermination 妇血康胶囊由妇血康颗粒改剂型而来，是由滇桂艾纳香经提取、精制而制成的中药制 剂。具有活血化瘀，止血调经的功效。用于瘀血阻滞所致的月经量多，经期延长。为了更 全面地控制本产品质量，本文建立反相高效液相色谱法（RP-HPLC）又名度冷丁（测定妇血康胶囊中原 儿茶酸的含量，控制妇血康胶囊的质量，以确保临床疗效。 1 仪器与试剂 1.1 仪器日本岛津 LC-10A 高效液相色谱仪，SPD-10AV 紫外检测器，CT-100 恒温 箱，LC2002 数据处理系统，CSB6L-180D 超声波清洗器，电子天平（AEG45SM，1/10 万）又名度冷丁（。 1.2 试剂甲醇为色谱醇，磷酸为分析纯，水为重蒸馏水。原儿茶酸对照品（中国药品 生物制品检定所，批号 809-200102）又名度冷丁（。妇血康胶囊（产品开发部提供）又名度冷丁（。 2 方法与结果 2.1 色谱条件（1）又名度冷丁（色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱 Diamonsil（TM）又名度冷丁（C18（250×4.6mm，5μm）又名度冷丁（（迪马公司）又名度冷丁（。（2）又名度冷丁（流动相为甲醇∶水∶ 磷酸（13∶87∶0.2）又名度冷丁（。（3）又名度冷丁（检测波长：256nm。（4）又名度冷丁（流速：1.0ml/min。（5）又名度冷丁（柱温： 40℃。 2.2 对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷干燥 12h 的原儿茶酸对照品，分别加甲 醇制成每 1ml 含 0.0412mg、0.0515mg 的溶液，即得。 2.3 供试品溶液的制备取妇血康胶囊 10 粒，倾出内容物，精密称定，研细，取细粉约 1.8g，精密称定，加水 20ml，超声波提取 20min 左右使溶解，放冷，滤过，滤液加 0.5ml 盐酸，用乙醚振摇提取 4 次，每次 30ml，合并乙醚液，蒸干，残渣用甲醇溶液溶 解并转移至 10ml 量瓶中，以甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。 2.4 阴性对照溶液的制备按处方比例称取糊精适量，依照妇血康胶囊的制备工艺和供 试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液。 2.5 线性关系的考察分别精密吸取原儿茶酸对照品溶液（0.0515mg/ ml）又名度冷丁（2μl、2.5μl、5μl、10μl、15μl，注入液相色谱仪，测定，以原儿茶酸的进样量 （μg）又名度冷丁（为横坐标，峰面积积分值为纵坐标，绘制标准曲线。回归方程为 X=6E+06 斜 +11494（r=0.9998）又名度冷丁（。结果表明原儿茶酸在 0.103~0.7725μg 范围内具有良好的线 性关系。 2.6 精密度实验精密吸取原儿茶酸对照品溶液（0.0412mg/ml）又名度冷丁（10μl，重复进样 5 次，峰面积积分值分别为 2539158、2507078、2501244、2530911、2472997，RSD=1.04%。表明本方法 精密度良好。 2.7 重复性实验取同一批妇血康胶囊（批号：050804）又名度冷丁（，倾出内容物，研细，取细 粉 5 份，每份约 1.8g，精密称定，按 2.3 项下的方法制备样品，进行含量测定。结果分别 为 0.0945mg/粒、0.0950mg/粒、0.0959mg/粒、0.0927mg/粒、0.0918mg/粒，平 均为 0.0940mg/粒，RSD 为 1.79%。表明本方法具有较好的重复性。 2.8 稳定性实验取重复性实验项下实验号 5 的供试品溶液，每 2h 进样 1 次，每次 10μl，连续进样 6 次，结果表明在 10h 内峰面积积分值基本稳定，RSD=0.91%。 2.9 回收率实验贮备溶液：精密称取原儿茶酸对照品 4.12mg，置 100ml 量瓶中，加 甲醇至刻度，摇匀，制成每 1ml 中含原儿茶酸 0.0412mg 的溶液。取已知含量（批号： 050804、含量为 0.0940mg/粒）又名度冷丁（的妇血康胶囊，倾出内容物，研细，取细粉约 0.9g（6 份）又名度冷丁（，精密称定，置锥形瓶中，分别精密加入贮备溶液 3.6ml、4.5ml、5.5ml，置水浴 上挥干，按供试品溶液制备方法进行制备并测定含量，计算回收率，结果平均回收率为 97.76%，RSD 为 1.01%。见表 1。表 1 回收率实验结果表 2 含量测定结果 2.10 样品测定按拟定的含量测定方法测定 10 批妇血康胶囊中原儿茶酸的含量，结果 见表 2。 3 讨论 曾对乙醚振摇提取次数进行了考察，结果以 4 次为佳。干扰实验结果表明：阴性对照 样品无干扰。根据测定的结果，并考虑到药材的产地、采收、加工等因素，暂定每粒妇血 康胶囊含滇桂艾纳香以原儿茶酸（C7H6O4）又名度冷丁（计，不得少于 0.05mg。研究结果表明：该 方法不仅操作简单、准确，且重复性好，可用于妇血康胶囊的质量控制。 补中益气汤源于金元四大家之一——李东垣所著《脾胃论》，功效补中益气，升阳举 陷，主治脾胃气虚及气虚下陷诸症，如发热、自汗出、渴热喜饮、少气懒言、体倦肢软、 面色白、大便稀薄、脏器脱垂等。笔者在多年的乳腺病临床诊治中，将补中益气汤用于治 疗产后缺乳，取得奇效，现总结报告如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 产后缺乳患者共 60 例，均系 1998~2005 年门诊产后妇女，年龄 22~39 岁，其中 初产妇 53 例，经产妇 7 例。病程最短 2 天，最长 3 个月，其中产后 1 周内 23 例，产后第 2~3 周 25 例，产后 1 个月余 9 例，3 个月左右 3 例。 1.2 临床表现 患者均为产后，乳汁量少，或挤压后点滴而出，乳房胀痛或有或无，扪之柔软或均匀 胀硬，皮色多不变。 1.3 辅助检查 患者血常规检查基本上都在正常范围，没有急性炎症表现。 1.4 诊断标准 根据 1995 年国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》ZY/T001.294［1］。 1.5 治疗方法 1.5.1 内治 补中益气汤加味：黄芪 30g，党参 15g，当归 10g，白术 10g，橘皮 10g，升麻 6g，柴胡 6g，甘草 3g，炮山甲 10g，王不留行 15g，路路通 15g，桔梗 12g。另加七 孔猪脚之蹄甲 1 付［1］，八爪鱼 1 只。将猪蹄甲、八爪鱼与炮山甲先煎 30min，再将其 他药物加入同煎 30min，复煎 1 次，共取药汁约 400~500ml，分 2 次温热饮。 1.5.2 外治 先用神灯或红外线热疗仪予以每侧乳房治疗 20~30min，然后用急性乳腺炎郁滞期治 疗之手法（揉抓排乳法）又名度冷丁（将患者郁积的乳汁予以疏通。必要时第 2 天重复 1 次。 1.5.3 调摄 嘱患者尽量及早开乳，用母乳喂养，并保持愉悦的良好心态，减少不良因素的刺激。 2 结果 2.1 疗效判定标准 根据 1995 年国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》ZY/T001.294［1］。治愈：乳汁分泌正常，能正常哺乳；好转：乳汁分泌增多，或乳汁分泌正常， 但量少不够喂养婴儿；未愈：乳汁分泌无变化。 2.2 治疗结果