晚期大肠癌治疗管理论文

关键词：奥沙利铂；顺铂；大肠癌；Ⅱ期临床试验期临床试验 摘要目的：阐述奥沙利铂的药理学和临床研究概况。方法：综述了 1993～1997 年的 有关奥沙利铂的研究进展。结果：奥沙利铂抗瘤谱与顺铂不同，与顺铂无交叉耐药性，单 药或与氟脲嘧啶/甲酰四氢叶酸钙联合治疗晚期大肠癌有较好疗效，而毒副反应较顺铂轻。 结论：奥沙利铂是一个有前途的药物，有必要开展进一步临床研究。 ABSTRACTOBJECTIVE： Tobriefthepharmacologicalandclinicalstudiesofoxaliplatin.METHODS:Theadvan cesinthestudyofoxaliplatinwerereviewed.RESULTS:Oxaliplatinhasananticancer spectrumdifferentfromcisplatinandhasnocrossresistancewithcisplatin.Abetterresulthasbeenobtainedintreatmentofadvancedc olorectalcancerwithoxaliplatinaloneorincombinationwith5fluorouracilandfolinicacidwithmildADRsincomparisonwithcisplatin.CONCLUSIO N:Oxaliplatinisapromisinganticancerdruginchemotherapybutfurtherstudiessee mtobeneeded. KEYWORDSOxaliplatin;Cisplatin;Colorectalcancer;PhaseⅡclinicaltrial 自顺铂(DDP)DDP)问世以来，各国研究者多年来试图制备 DDP 新的衍生物以减轻其严重肾 毒性。1981 年卡铂(DDP)CBP)进入临床，但其骨髓抑制作用限制了它的广泛应用。用 1，2-二 氨环己烷(DDP)dach)基团代替 DDP 的氨基，用其他带有阴离子残基的基团来取代氯原子，制 备出一组 dach 的衍生物，从中分离出其左旋反式化合物，即奥沙利铂(DDP)oxaliplatin,LOHP)。 L-OHP 是第三代铂类化合物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，国际通用名为草 酸铂。结构式见图 1，分子式为 C8H14N2O4Pt，分子质量 397.33。它为白色晶体粉末， 微溶于水，难溶于甲醇，不溶于乙醇及丙酮。注射剂包装规格分别为 50，100mg/瓶。日 本学者通过美国国立癌症研究所细胞株筛选，发现 L-OHP 对小鼠白血病 L1210 有效，法 国的 Rogerbellon 公司与 Rhone-Poulence 公司共同完成了 L-OHP 的前期研究和Ⅰ期临期临 床试验，现由瑞士德彪药物公司和法国赛诺菲公司继续开发。 1 临床前研究 L-OHP 的药理学特性与其他铂类药物相同，均以 DNA 为靶作用的部位，铂原子与 DNA 链形成交联，从而阻断其复制和转录。然而 L-OHP 与 DDP 的 DNA 结合动力学特点 有明显差别。DDP 的 DNA 结合动力学特点呈双向相，即快相结合需 15min，慢相结合需 4～8h，而 L-OHP 则在 15min 内完成全部 DNA 结合。L-OHP 与 DDP 在抑制 RNA 合成 方面的作用相同。 L-OHP 在体外试验中对多种人、鼠肿瘤细胞系具有抗肿瘤活性，对人结肠癌、卵巢癌 及黑色素瘤细胞系有抑制增生作用，对氟脲嘧啶(DDP)5-Fu)耐药的 HT29 与 CaCo2 结肠癌细 胞系有效。L-OHP 与 DDP 之间无交叉耐药，对 DDP 已耐药的 A2780 卵巢癌细胞系、 HT29 结肠癌细胞系等均有效。在结肠癌细胞株 HT29 和 CaCo2 体外实验中，L-OHP 与 5-Fu 联合应用有协同作用，而 DDP 与 5-Fu 无此作用。在铂克分子剂量相同的情况下，LOHP 对小鼠模型的效果至少与 DDP 相同，此外对 DDP 耐药的肿瘤细胞有效，如 L1210、LCD 等〔1〕。用小鼠模型进行联合用药研究发现，L-OHP 与环磷酰胺、5-Fu、 丝裂霉素、DDP 和 CBP 有协同作用。美国国立癌症研究所抗癌药物筛选中心对 DDP 和 LOHP 活性的研究发现，二者抗瘤谱不同，相互间无交叉耐药性，L-OHP 可用于对 DDP 抗 拒者或与 DDP 联合使用〔2，3〕。 在小鼠和兔身上进行了药代动力学研究。小鼠静注 L-OHP 后，血浆总铂的清除可分为 快速分布期(DDP)t1/2＝2.3min)与缓慢期(DDP)t1/2＝49min)。注射 24h 后，组织内总铂量分布以 脾、肾、结肠为最高，脑组织中含量极少。兔静注单剂量 L-OHP 或 DDP 后，前者在给药 60min 后便可测到游离铂和超滤铂，而后者则要在 90min 后测出。L-OHP 的肾廓清率、 总廓清率、血浆蛋白结合率均大于 DDP。 毒理学研究在犬实验中发现轻度的血液和消化道毒性，最大剂量下有轻度肾功能障碍， 致死剂量下出现房颤(DDP)其他动物中未见心脏毒性)，以上毒性均显著低于 DDP〔4〕。 2 临床研究 2.1Ⅰ 期临床试验 L-OHP 的药代动力学与 DDP 相似，可用二室模型描述，分布相迅速， 排除相很慢，半衰期为 24h。给药 3 周后仍可测出残余铂，终末排出相很长。在人体 2h 内静注 130mg/m2 时，总铂血浆峰值为 5.1μg/mlg/ml。静注结束时，50%的 L-OHP 已与红 细胞结合，50%仍滞留在血浆内。血浆内 L-OHP 有 75%与血浆蛋白结合。本品主要经尿 排泄，给药后 48h 内 45%经尿排出，d11 经尿排出 57%。粪排泄率很低，11d 后仅达 5%〔5〕。 1984 年在法国和日本进行Ⅰ期临期临床试验，对多种给药方法进行评价，共 125 例患者 参加。研究发现 L-OHP 血液学毒性发生率不高，且多为轻中度。与其他铂类化合物相同， L-OHP＞45mg/m2 时，大部分患者出现恶心呕吐，腹泻不常见。L-OHP 剂量限制性毒性 为剂量相关性、蓄积性、可逆的外周神经障碍，主要为感觉迟钝和/或肢端麻木，发生于咽 部及口角的较少见，寒冷可诱发或加重症状，少数患者还可出现功能障碍。未见有肾毒性。 全组无毒性死亡病例。Ⅰ期临期临床研究中同时初步观察了 L-OHP 的抗肿瘤活性，其中 1 例结 肠癌患者获部分缓解(DDP)PR)。Ⅱ期临床试验期临床的推荐剂量为 130～135mg/m2，短时静滴，每 3 周重复。 2.2Ⅱ、Ⅲ期临床试验自期临床试验自 1957 年以来，5-Fu 一直是对晚期大肠癌最有效的药物，为此 研制出多种 5-Fu 的衍生物及增强剂，变换给药方式，选择不同的联合方案，这样虽对晚 期大肠癌的疗效有一定提高，但仍有相当的距离。临床前研究表明，L-OHP 对 DDP 耐药 的结肠癌细胞株有效，小鼠模型中 L-OHP 与 5-Fu 有协同作用，在Ⅰ期临期试用中 1 例结肠癌 患者获 PR，为此 L-OHP 的Ⅱ期临床试验期临床重点观察 L-OHP 对晚期大肠癌的疗效。共 139 例组 织学证实的晚期大肠癌入组，均为 5-Fu 治疗后进展者，采用 L-OHP130mg/m2，2h 静 滴，有效率达 10%〔6〕。提示 L-OHP 与 5-Fu 无交叉耐药性。 在Ⅱ期临床试验期临床多中心联合用药研究中，L-OHP 与 5-Fu、甲酰四氢叶酸钙(DDP)FA)联合用药 共治疗 437 例患者，其中大部分是化疗后进展者。结果表明，L-OHP 与 5-Fu、FA 联用有 增效作用，缓解率 31%～53%，其中 3.5%～5.8%达完全缓解(DDP)CR)。其中 86 例患者化 疗后行转移灶手术切除，52 例有可能治愈。Degramont 等〔7〕采用 L-OHP100mg/ m2，d1 静点，5-Fu1.5～2g/m2，24h 输注，加 FA500mg/m2，每 2 周连用 2d，治 疗 46 例 5-Fu+FA 治疗后转移病灶进展或辅助治疗后 6 月内复发者，结果获得 1 例 CR 和 20 例 PR，有效率达 46%。值得注意的是在其中 22 例预先经 5-Fu+FA 治后进展者中， 10 例获 PR(DDP)45%)。中位无进展生存期 7 月，中位生存期 17 月。显示出 L-OHP 对晚期大 肠癌的治疗作用及与 5-Fu/FA 的协同作用。Garufi 等〔8〕采用 L-OHP+5-Fu/FA 二线治 疗已对 5-Fu/FA 耐药的晚期大肠癌 12 例，三线治疗 13 例，可评价者 24 例，其中 7 例获 PR(DDP)29.2%)，缓解期 8.5 月，中位生存 12 月。L-OHP 的加入，可能使近 1/3 患者逆转了 对 5-Fu/FA 的耐药，L-OHP 与 5-Fu 间有协同作用和/或调节作用。Levi 等〔9〕从 1993 年 7 月～1994 年 5 月在欧洲 8 个肿瘤中心治疗初治转移性大肠癌 98 例，每周期用 LOHP100mg/m2 和 FA1200mg/m2，5-Fu 剂量每周期增至 2800～3400mg，并按照 时间调整给药方案，64 例(DDP)65.3%)有效，其中 CR4 例。12 例(DDP)12%)术后发现肿块消失， 86%已存活 1 年以上。Giacchetti 等〔10〕用上述 3 种药物按时间调整给药治疗 253 例 不能切除的转移性大肠癌，其中 115 例预先接受过化疗，63 例(DDP)其中 20 例为二线化疗， 36 例获 PR，7 例获 CR，有效率 68%)化疗后行手术治疗，完全切除 43 例(DDP)68%)，部分 切除 4 例(DDP)6%)，未能切除 16 例(DDP)25%)。术后 7 例未发现肿瘤，20 例切缘无肿瘤，预计 中位生存超过 37 个月。这一高手术率(DDP)63/253，25%)和切除率(DDP)43/253，16%)进一步 证实该方案对转移性大肠癌有效，中位生存期的延长则显示出有效化疗后完全切除的价值。 BertheaultC 等〔11〕于 1994 年治疗 50 例晚期大肠癌，其中 37 例既往用过 5Fu+FA，13 例初治。结果 2 例获 CR，21 例 PR，缓解率达 46.0%。 3 不良反应 3.1 神经系统毒性可逆的外周感觉神经病变为剂量限制性毒性，主要表现为感觉异常 和/或肢端麻木，在单药或联合用药中发生率为 82%，50%为暂时性，19%为持续性， 12%引起功能障碍。毒性反应症状通常与用药剂量相关。用药量达 135mg/m2 时发生率 为 54%，150～175mg/m2 为 80%，200mg/m2 时为 100%。随着疗程增加，症状也 会加重。与神经毒性有关的其他症状，如咽喉部感觉异常或痉挛也有发生，但能自行消退。 寒冷可诱发或加重神经毒性〔12〕。 3.2 消化系统毒性尽管常规已应用镇吐药预防治疗，恶心呕吐仍较常见〔13〕，发生 率为 64.9%，Ⅲ期临床试验自和Ⅳ度毒性为度毒性为 10.7%；腹泻发生率 30.4%，Ⅲ期临床试验自和Ⅳ度毒性为度为 4.0%。粘膜炎 为 6%。 3.3 血液系统毒性单药使用引起的骨髓毒性少见。血红蛋白下降为 22.4%，Ⅲ期临床试验自和Ⅳ度毒性为度 为 1.8%；白细胞减少发生率为 11.0%，Ⅲ期临床试验自和Ⅳ度毒性为度为 0.4%；中性粒细胞下降为 9.4%， Ⅲ期临床试验自和Ⅳ度毒性为度为 0.8%；血小板减少为 11.1%，Ⅲ期临床试验自和Ⅳ度毒性为度为 1.9%。 3.4 耳毒性具有微弱的潜在耳毒性，远较 DDP 为轻〔14〕。 3.5 其他皮肤毒性发生率 1.6%，发热 3.6%，注射过程中不适昏厥为 1%，轻微肝功 异常 26%，未见肾功异常。 4 讨论 40 年来，对晚期大肠癌 5-Fu 是最有效的药物，5-Fu+FA 提高了有效率，但对生存 期的改善似不理想；此外，对 5-Fu 为基础方案抗拒者，尤其缺少有效药物。第三代铂类 化合物 L-OHP 与 DDP 抗瘤谱不同，相互间无交叉耐药性，对晚期大肠癌，尤其是对 5-Fu 耐药者，L-OHP 单药或与 5-Fu 联合使用均显示出令人鼓舞的疗效。此外，本品对卵巢癌 有较好疗效，对非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤也有效，无明显肾毒性，耳 毒性极微，血液学毒性较轻，因此，值得在临床上进一步扩大研究。