药物合成抗生素现代化

抗生素(Antibiotics)Antibiotics))是指某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化 学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择 性杀灭、抑制作用的药物。 抗生素的来源有两种：一种是微生物的发酵产物，称为微生物合成 (Antibiotics)Microbials)ynthes)is))；另一种是半合成及合成的衍生物。抗生素按化学结构分为 B 一内 酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类及其他类别。 1 四环素类抗生素的合成及其研究进展 四环素抗生素属于碱性的广谱抗生素，从链霉菌属中提取分离的一种天然产物或由其 半合成的衍生物。十二氢化并四苯是四环素类抗生素的基本化学结构，并随其化学结构被 剖析，第二代四环素包括米诺环素、多西环素、美他环素等半合成品逐步被研发并应用于 临床。但随着四环素类抗生素近年来的临床广泛应用，由其产生的耐药菌株也随之日益增 多。对此，合成新型的四环素类化合物是目前的研究热点之一，如近年来， Dactylos)porajium[1]通过发酵获取伴糖残基的四环素衍生物(Antibiotics)Dactylocycline)，其化学 结构与以往的四环素衍生物的 C-6 位的羟基及甲基构象相反。另外，Dactylocycline 除 对革兰阴性菌不具活性，对于四环素耐药或敏感的革兰阳性菌皆有良好活性，其脱糖衍生 物 Aglycone 对于革兰阴性菌也有活性。广谱四环素类衍生物 C-9-甘氨酞四环素 （Glycylcy-clines)）也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子(Antibiotics)TetE，K 和 L))或核糖体保护因子(Antibiotics)TetM 和 TetO))的敏感或耐药的菌株皆有效，并且对于万古霉素、 米诺环素及 β-内酞胺类等抗生素均耐药的革兰氏菌株亦有效[2]。除此之外，还有 DMGDMDO)F、TBG-MINO) 等新型四环素衍生物也在研发当中，均具有广阔的应用前景。 2β-内酰胺类抗生素的合成 β-内酞胺类抗生素属于分子中内含 β-内酞胺环的抗生素。以头孢菌素和青霉素为代表。 头孢菌素的分子内含氢化噻嗪环及 β-内酰胺环共同合成的四元-六元环稠合系统。青霉素 具有半合成青霉素的改造的历史，因此临床上许多研究针对头孢菌素 C 进行的改造，如 7氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯(Antibiotics)7-ADAC)、7-氨基头孢霉烷酸(Antibiotics)7-ACA)，皆为合成头孢 菌素重要的中间体。近年来，临床研究发现[3]，对 C3-位的侧链进行改造，可有效改善药 效学性质、药物动力学特性及提高其抗菌活性等，达到 β-内酰胺酶的稳定，依据其化学结 构的特点及 C3-位的功能化，头孢菌素的研究可分为以下几类： 2.1C3-位是杂原子取代的甲基 C3-位的功能化产物主要包括第一代的头孢菌素头孢唑 林、第二代的头孢菌素头孢呋辛、第三代的头孢菌素头孢他定及第四代的头孢菌素头孢匹 罗等，近年来对于此类化合物，注重开发其双重活性，如内含喹诺酮类的头孢菌素[4]，其 良好的抗菌活性是临床应用的优势。 2.2C3-位是羟基、甲基、卤素或氢通常常见为第二代的头孢菌素头孢克洛、第四代的 头孢菌素头孢布烯。主要通过取代 C3-位的甲基，生成 3-去乙酰氧基头孢菌素，如临床上 常用的第一代的头孢拉定、头孢菌素及头孢氨苄。 2.3C3-位是炔基、共轭乙烯基或乙烯基代表性的药物是第三代的头孢菌素头孢克肟。 近年来，对于此类型的 C3-位的修饰有众多的研究报道，如 Barrett 等[5]研究发现， 头孢菌素带炔基可增强对革兰阳、阴性菌的抑制活性；Hara 等[6]研究发现，YM32825，其抗菌活性较强等。 2.4C3-位直接与杂原子相连的去甲头孢菌素近年来对于此方面的研究越来越多， Toyama 的报告中指出，C3-位杂原子若是硫的化合物，能获得较好的抗菌活性；另外美 国专利报道中也发现，C3-位被苯硫醚类化合物所取代，可增强其体外的活性。 3 大环内酯类抗生素的合成 大环内酯类抗生素的命名是依据其结构特点而定的广谱抗生素，主要的构成是后修饰 基团与多元内酯环相连。大环内酯类以大环内酯作为母体，并依照内酯环的碳原子数目进 行分类，一般是 12～20 元环，通过大环的羟基，以 1～3 个去氧氨基糖与苷键发生缩合 生成碱性苷。大环内酯类抗生素经过糖基化、甲基化及羟基化等修饰，可合成以 14 元环 与 16 元环为主的抗生素，14 元环主要为红霉素及其衍生物，16 元环则主要为柱晶白霉 素、泰洛星、麦迪霉素、螺旋霉素及其半合成的酰化衍生物。首个被成功开发的大环内酯 抗生素是红霉素(Antibiotics)Erythromycin，EM)，广泛在临床应用于呼吸系统感染的治疗。但随着 近年来临床使用的经验增多，红霉素具有一定的缺陷，如对于酸性环境的生物利用度较低； 对于革兰阴性菌的敏感性低，易产生耐药；对于胃肠道的刺激作用较大等。近年来，冯润 良等[7]研究发现，红霉素中的 C-9 位羰基、C-8 位氢及 C-6 位羟基进行改造，如羟胺结合 羰基生成红霉肟，进而缩合侧链，可获得罗红霉素(Antibiotics)Azithromycin)，经 Beckman 将羰基 重排，可生成阿奇霉素等，均可有效地提高红霉素的生物活性及抗敏感菌的活性。 4 氨基糖苷类抗生素的合成 氨基糖苷类抗生素属于广谱的抗感染类药物，临床上通常应用于多种细菌所引起的感 染方面的治疗。氨基糖苷类主要通过选择性地结合编码的 16SrRNA 上的 A 位点，从而加 强其抗菌的活性。该类抗生素的耐药产生主要是由于细菌对于氨基糖苷修饰酶(Antibiotics)AME)的过 度表达，临床上对于氨基糖苷类抗生素的结构特性进行改造，使其耐药菌的抗菌活性重新 恢复，从而研发新型的抗菌药物。氨基糖苷类抗生素的耐药机制主要是由于与 RNA 的作用 靶点的结构信息进行结合，加强其耐药菌的抗菌活性，同时为靶向药物的设计提供了科学 依据，从而逐渐研究开发新型的新氨基糖苷类衍生物。程杉等[8]研究发现，采用“糖基化” 方法可研发新型半合成的氨基糖苷类抗生素，主要内容是通常对氨基糖苷的母核结构部分 进行重新处理，如巴龙霉胺(Antibiotics)paromine)或新霉胺(Antibiotics)neamine)分子，将其原始糖使用部分 合成的方式进行结构的替换，此法直接通过改造天然的氨基糖苷类抗生素，对比重新组合 的不同特征结构的单元，其抗菌活性更强。由于新导入的结构特征可不受氨基糖苷的骨架 所限制，故新产生的药物可依据此理论将各种糖连接应用于结构的设计中，探索研究新的 结构修饰的方法。 综上所述，依据药物合成抗生素的共性，可进一步改造及研发新型的抗生素药物，具 有重要的临床意义。 无偿献血不仅能促进人的道德健康，同时也有益于人的身体健康。 医学研究表明，正常人的总血量约为 4800 毫升，占体重的 7%至 8%，其中有 1/4 左 右储存于肝、脾、肺等脏器里。人体血液中的细胞包括红细胞、白细胞、血小板等，它们 每时每刻都在进行着新生、成熟、衰老、死亡的新陈代谢。随着社会文明程度的不断提高， 参加无偿献血的公民越来越多，为确保血液的质量和减少献血者献血后的身体不适，献血 者在献血前后需注意以下几个问题： 献血前注意事项： 一、献血前要休息好，保证充足的睡眠； 二、献血前一天晚餐和当天早餐不要喝酒，不要吃鱼、肉、油条、油饼、蛋、奶、豆 制品等高脂肪、高蛋白食物，应以清淡为主，以防出现脂肪血； 三、献血前晚不要饮酒； 四、不要空腹献血：空腹献血容易出现低血糖性晕厥； 五、献血前一周内，若有上感、发热或腹泻等不适，以及女同志月经期间都应暂缓献 血； 六、献血前不要做剧烈运动； 七、献血前禁止服药，以免影响血液质量； 八、献血前应把两臂洗干净，有条件最好洗一次澡； 九、初次献血的可以阅读一些献血宣传材料，学习一些血液生理知识，可减轻心理压 力，另外，工作人员干净得体的着装，亲切的语言，也可消除献血者的紧张心理，降低献 血反应发生的几率； 十、部分献血者对其个人资料和化验结果泄露给其他人，们向其讲解我们的保密措施， 消除其顾虑。 献血后注意事项： 采血结束后，献血者应在采血位置上或就近稍做休息，不得急起，以防一过性脑缺血 的发生。同时按压住针眼部的消毒棉球 10 分钟以上，以免针眼处渗血或皮下瘀血，对其 一直流血者，我们让其将胳膊抬高，同时继续按压，直至不流为止。献血后不宜进行高空 作业、驾驶车辆、体育比赛、通宵娱乐重体力劳动，要注意休息；要保护好静脉穿刺部位： 穿刺部位至少在 24 小时内不要被水浸泡，也不要被不洁物品污染，更不要在此部位搓揉。 另外，正常饮食，切忌暴饮暴食，以免影响身体的正常健康。 黄龙克喘丸是我院气管炎专科集多年临床经验创制的方剂。本院气管炎专科将此药应 用于临床十余年，取得了较好的效果。此后，本院医务科和药剂科在共同进行探讨后，拟 订出了此方的合理制备方法和质量标准，进而将此方制成了一种疗效确切、质量可靠、服 用方便的新型中药丸剂。2002 年 10 月份，我院将此药注册并取得湖北省药品监督管理局 批准的医院自制制剂文号。 2008 年，我院再次将此药注册并取得了批准文号。下面就将黄龙克喘丸的制备方法 及质量标准介绍如下： 1 处方 麻黄 450g 桂枝 300g 冬花 450g 细辛 180g 甘草 600g 地龙 750g 柴胡 300g 五味 子 450g 黄芩 450g 川贝母 300g 2 制备操作规程 将三分之二处方量的桂枝、黄芩、川贝母和细辛置于烤箱中烘烤片刻后取出，粉碎成 细粉。将剩下的药物一起入锅加适量的清水浸泡 30 分钟，用小火煎煮两次（第一次应煎 煮 2 个小时，第二次应煎煮 1.5 个小时）也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子，分别去渣取汁（应将药渣中的药液也压榨出 来）也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子。将两次所得的药液合并在一起，放入容器中静置 24 个小时，取上清液加热浓缩成 稠膏。将上述的药粉调入此药膏中，用烤箱烘干，用中药粉碎机粉碎成细粉，再用泛制法 将其制成药丸。待这些药丸干燥后，去掉劣质的药丸，将剩下的药丸进行半成品检验，将 检验合格的药丸分别装入药瓶中并进行成品检验。将合格的药瓶贴上标签，入库保存。 在制备此药的过程中应注意以下操作要点与要求：①药粉应过 80 目筛。②待稠膏冷 却后再调入细粉。③应将烘烤温度控制在 60 摄氏度以下。④泛丸过程中应随时除去较大 及较小的丸粒，保证丸粒体积均匀一致。 3 质量标准 3.1 性状本品为棕褐色至黑褐色的浓缩丸；味苦、辛。 3.2 鉴别 3.2.1 将本品置于显微镜下观察时可发现本品中含有黄棕色的木栓细胞，此类细胞的 表面呈类多角形，细胞壁较厚，微木质化，细胞腔内大多充满红棕色物（此类细胞可能源 自桂枝）也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子。本品中含有细小的草酸钙砂晶，这种砂晶主要存在于薄壁细胞及分泌细胞中， 并常会偏集于此类细胞的一侧（此类细胞可能源自川贝母）也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子。本品中含有较细长、有斜纹 孔的木纤维（这种木纤维可能源自黄芩）也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子。 3.2.2 将 10g 的本品研成细末，用氨水浸湿，与 30 毫升的氯仿混合均匀，再用超声 处理 20 分钟，滤出药液。将此药液分别置于三支试管中进行观察。 将 1～3 滴的碘化铋钾试液滴加入到其中一支试管中可发现，试管中会立即出现红棕 色沉淀。将 1～3 滴的碘化汞钾试液滴加入到其中一支试管中可发现，试管中会立即出现 黄白色的沉淀。将 1～3 滴的硅钨酸试液滴加入到其中一支试管中可发现，试管中会立即 出现灰白色的沉淀。 3.2.3 将 20g 的本品研成碎末，用 30 毫升的热水溶解，用纱布过滤。待此滤液变冷 后，在其中加入 30 毫升的浓氨溶液，摇匀，再加入 60 毫升的乙醚，振摇片刻。待乙醚液 挥发干净后，将剩下的药渣放入 1 毫升的甲醇中充分溶解，作为供试品溶液备用。用甲醇 将盐酸麻黄碱制成每毫升含 1mg 盐酸麻黄碱的溶液，作为对照品溶液备用。按照薄层色 谱法（中国药典 2010 年版一部附录ⅥⅥ B）也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子的试验步骤，用点样器将 10ul 的供试品溶液和 对照品溶液分别点于同一硅胶 G 薄层板上，用在 10 摄氏度以下冷藏室中放置的三氯甲烷甲醇-浓氨（5：1：0.1）也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子下层溶液作为展开剂将这两种溶液分别展开，取出，晾干，在斑 点上喷适量 0.5%的茚三酮乙醇溶液，加热（105 摄氏度）也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子至斑点显色清晰。在试验观察 中可以发现，供试品溶液斑点的色谱与对照品溶液斑点色谱相同。 3.3 检查此中药丸剂符合中国药典 2010 年版一部附录ⅥⅠ A 丸剂项下的各项规定。 3.4 功能与主治在此药中，麻黄具有发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿的功效。桂枝具 有发汗解肌、温经通脉、助阳化气、散寒止痛的功效。冬花具有润肺下气、止咳化痰的功 效。细辛具有解表散寒、祛风止痛、温肺化饮、通窍的功效。地龙具有清热、镇痉、止喘、 利尿的功效。柴胡具有疏散退热、升阳舒肝的功效。五味子具有收敛固涩、益气生津、补 肾宁心的功效。黄芩具有清热燥湿、泻火解毒的功效。川贝母具有清热润肺、化痰止咳的 功效。甘草具有补脾益气、滋咽润肺、缓急解毒的功效。用上述药物配伍制成的黄龙克喘 丸具有很好的宣肺平喘、化痰止咳的功效，可用于治疗因痰湿壅肺而引起的咳痰、哮喘、 肺胀、急慢性支气管炎及支气管哮喘急性发作时出现的咳痰、哮喘等症状。 3.5 用法与用量每次服 3.2 克，每日服 3 次，在饭后服用。小儿应酌减用量或遵医嘱 服用。 3.6 规格 2g/10 丸 3.7 贮藏密封、防潮。 4 黄龙克喘丸的使用情况及不良反应情况总结 自将黄龙克喘丸注册并取得医院自制制剂的批准文号以来，本院制剂室始终按照规范 的生产工艺生产此药，并非常严格地管理此药的配置过程，如配置记录Ⅵ、清场记录Ⅵ、物料 管理、质控措施等。从选择购进此药的原辅料和包装材料、审计原辅料供应商资质到对此 药进行出库检验，本院制剂室都做到了一丝不苟、严于把关。除了本院质检室负责对此药 进行检验以外，本院还将此药的部分检验项目委托给湖北省黄冈市食品药品监督检验所进 行检验，以取得更准确、严谨的检验结果。至今为止，本院生产的每批黄龙克喘丸的每项 检验项目都完全合格。本院可保证每批黄龙克喘丸都是经全检合格后才入库保存和销售的， 并可确保此产品的质量和患者的用药安全。 本院平均每年生产四批黄龙克喘丸，每批约生产 400 瓶（20g/瓶）也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子。本院中医内科、 气管炎专科广泛使用此药治疗由痰湿壅肺引起的咳痰、哮喘、肺胀、急慢性支气管炎及支 气管哮喘急性发作时出现的咳痰等病症，取得了确切的疗效。黄龙克喘丸是纯中药制剂， 而且完全按照传统的中药制作工艺制成，因此本院在十余年来的临床应用中还没有发现它 有任何毒副作用。 天花粉是临床常用中药，又称瑞雪（《本草纲目》）也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子，花粉（《增订伪药条辨》）也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子， 栝楼粉、楼粉（《药材学》）也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子，屎瓜粉（《四川中药学》）也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子。而栝楼在古代的别名也很多： 如《尔雅》载：“果笾实，栝楼也。论文百事通”郭璞注云：“今齐人呼为天瓜。”毛诗：“果 笾实。”《传》曰：“果螅栝楼也。”《名医别录Ⅵ》载：“一名果螅一名天瓜，一名泽姑。实名 黄瓜。”现代天花粉的商品为葫芦科植物栝楼的根，古代所用天花粉是用栝楼根所制成的粉。 现将有关问题考证如下。 关于天花的名称 1.雪的别称：如唐代熊孺登《雪中答僧书》诗：“八行银字非常草，六出天花尽是 梅。”宋代陆游《拟砚山观雪》：“山川灭没雪作海，乱坠天花自作态。”金代高士谈《雪》 诗：“簌簌天花落无休，寒门疏竹共风流。”闻一多《雪》诗：“夜散下无数绒毛似的天花， 织成一片大氅。” 2.中医的病名：为痘的别名，清代袁旬撰《天花精言》六卷，前四卷专论痘证。 3.天上落下的各色香花：佛教传说，佛祖说法时感动天神，诸天神撒各色香花，于虚 空中缤纷乱坠，如《心地观经一序品偈》：“六欲诸天来供养，天华乱坠偏虚空。”这里的 “华”同“花”，“天华”即“天花”。 4.玉米的雄花穗：天的意义之一是指位置在顶部的，如天窗。玉米的雄花穗因为长在 顶部，所以称天花。