药物合成抗生素现代化

抗生素(Antibiotics)Antibiotics))是指某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化 学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择 性杀灭、抑制作用的药物。 抗生素的来源有两种：一种是微生物的发酵产物，称为微生物合成 (Antibiotics)Microbials)ynthes)is))；另一种是半合成及合成的衍生物。抗生素按化学结构分为 B 一内 酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类及其他类别。 1 四环素类抗生素的合成及其研究进展 四环素抗生素属于碱性的广谱抗生素，从链霉菌属中提取分离的一种天然产物或由其 半合成的衍生物。十二氢化并四苯是四环素类抗生素的基本化学结构，并随其化学结构被 剖析，第二代四环素包括米诺环素、多西环素、美他环素等半合成品逐步被研发并应用于 临床。但随着四环素类抗生素近年来的临床广泛应用，由其产生的耐药菌株也随之日益增 多。对此，合成新型的四环素类化合物是目前的研究热点之一，如近年来， Dactylos)porajium[1]通过发酵获取伴糖残基的四环素衍生物(Antibiotics)Dactylocycline)，其化学 结构与以往的四环素衍生物的 C-6 位的羟基及甲基构象相反。另外，Dactylocycline 除 对革兰阴性菌不具活性，对于四环素耐药或敏感的革兰阳性菌皆有良好活性，其脱糖衍生 物 Aglycone 对于革兰阴性菌也有活性。广谱四环素类衍生物 C-9-甘氨酞四环素 （Glycylcy-clines)）也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子(Antibiotics)TetE，K 和 L))或核糖体保护因子(Antibiotics)TetM 和 TetO))的敏感或耐药的菌株皆有效，并且对于万古霉素、 米诺环素及 β-内酞胺类等抗生素均耐药的革兰氏菌株亦有效[2]。除此之外，还有 DMGDMDO)F、TBG-MINO) 等新型四环素衍生物也在研发当中，均具有广阔的应用前景。 2β-内酰胺类抗生素的合成 β-内酞胺类抗生素属于分子中内含 β-内酞胺环的抗生素。以头孢菌素和青霉素为代表。 头孢菌素的分子内含氢化噻嗪环及 β-内酰胺环共同合成的四元-六元环稠合系统。青霉素 具有半合成青霉素的改造的历史，因此临床上许多研究针对头孢菌素 C 进行的改造，如 7氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯(Antibiotics)7-ADAC)、7-氨基头孢霉烷酸(Antibiotics)7-ACA)，皆为合成头孢 菌素重要的中间体。近年来，临床研究发现[3]，对 C3-位的侧链进行改造，可有效改善药 效学性质、药物动力学特性及提高其抗菌活性等，达到 β-内酰胺酶的稳定，依据其化学结 构的特点及 C3-位的功能化，头孢菌素的研究可分为以下几类： 2.1C3-位是杂原子取代的甲基 C3-位的功能化产物主要包括第一代的头孢菌素头孢唑 林、第二代的头孢菌素头孢呋辛、第三代的头孢菌素头孢他定及第四代的头孢菌素头孢匹 罗等，近年来对于此类化合物，注重开发其双重活性，如内含喹诺酮类的头孢菌素[4]，其 良好的抗菌活性是临床应用的优势。 2.2C3-位是羟基、甲基、卤素或氢通常常见为第二代的头孢菌素头孢克洛、第四代的 头孢菌素头孢布烯。主要通过取代 C3-位的甲基，生成 3-去乙酰氧基头孢菌素，如临床上 常用的第一代的头孢拉定、头孢菌素及头孢氨苄。 2.3C3-位是炔基、共轭乙烯基或乙烯基代表性的药物是第三代的头孢菌素头孢克肟。 近年来，对于此类型的 C3-位的修饰有众多的研究报道，如 Barrett 等[5]研究发现， 头孢菌素带炔基可增强对革兰阳、阴性菌的抑制活性；Hara 等[6]研究发现，YM32825，其抗菌活性较强等。 2.4C3-位直接与杂原子相连的去甲头孢菌素近年来对于此方面的研究越来越多， Toyama 的报告中指出，C3-位杂原子若是硫的化合物，能获得较好的抗菌活性；另外美 国专利报道中也发现，C3-位被苯硫醚类化合物所取代，可增强其体外的活性。 3 大环内酯类抗生素的合成 大环内酯类抗生素的命名是依据其结构特点而定的广谱抗生素，主要的构成是后修饰 基团与多元内酯环相连。大环内酯类以大环内酯作为母体，并依照内酯环的碳原子数目进 行分类，一般是 12～20 元环，通过大环的羟基，以 1～3 个去氧氨基糖与苷键发生缩合 生成碱性苷。大环内酯类抗生素经过糖基化、甲基化及羟基化等修饰，可合成以 14 元环 与 16 元环为主的抗生素，14 元环主要为红霉素及其衍生物，16 元环则主要为柱晶白霉 素、泰洛星、麦迪霉素、螺旋霉素及其半合成的酰化衍生物。首个被成功开发的大环内酯 抗生素是红霉素(Antibiotics)Erythromycin，EM)，广泛在临床应用于呼吸系统感染的治疗。但随着 近年来临床使用的经验增多，红霉素具有一定的缺陷，如对于酸性环境的生物利用度较低； 对于革兰阴性菌的敏感性低，易产生耐药；对于胃肠道的刺激作用较大等。近年来，冯润 良等[7]研究发现，红霉素中的 C-9 位羰基、C-8 位氢及 C-6 位羟基进行改造，如羟胺结合 羰基生成红霉肟，进而缩合侧链，可获得罗红霉素(Antibiotics)Azithromycin)，经 Beckman 将羰基 重排，可生成阿奇霉素等，均可有效地提高红霉素的生物活性及抗敏感菌的活性。 4 氨基糖苷类抗生素的合成 氨基糖苷类抗生素属于广谱的抗感染类药物，临床上通常应用于多种细菌所引起的感 染方面的治疗。氨基糖苷类主要通过选择性地结合编码的 16SrRNA 上的 A 位点，从而加 强其抗菌的活性。该类抗生素的耐药产生主要是由于细菌对于氨基糖苷修饰酶(Antibiotics)AME)的过 度表达，临床上对于氨基糖苷类抗生素的结构特性进行改造，使其耐药菌的抗菌活性重新 恢复，从而研发新型的抗菌药物。氨基糖苷类抗生素的耐药机制主要是由于与 RNA 的作用 靶点的结构信息进行结合，加强其耐药菌的抗菌活性，同时为靶向药物的设计提供了科学 依据，从而逐渐研究开发新型的新氨基糖苷类衍生物。程杉等[8]研究发现，采用“糖基化” 方法可研发新型半合成的氨基糖苷类抗生素，主要内容是通常对氨基糖苷的母核结构部分 进行重新处理，如巴龙霉胺(Antibiotics)paromine)或新霉胺(Antibiotics)neamine)分子，将其原始糖使用部分 合成的方式进行结构的替换，此法直接通过改造天然的氨基糖苷类抗生素，对比重新组合 的不同特征结构的单元，其抗菌活性更强。由于新导入的结构特征可不受氨基糖苷的骨架 所限制，故新产生的药物可依据此理论将各种糖连接应用于结构的设计中，探索研究新的 结构修饰的方法。 综上所述，依据药物合成抗生素的共性，可进一步改造及研发新型的抗生素药物，具 有重要的临床意义。