围绝经期综合征研究论文

【关键词】围绝经期；模型研究；脏器指数；自由基；组织学 围绝经期综合征是指妇女在自然绝经前后或因手术切除卵巢、放射治疗等导致卵巢功 能衰竭或丧失而出现的以植物神经系统功能紊乱为主的一系列临床症状。实验及临床对此 病做了大量深入而细致的研究。现将近年来的实验研究综述如下。 1 模型研究 1.1 自然老化模型大鼠 3～6 月龄为青年期，8～12 月龄为中年期，24 月龄以后为老 年期，由中年向老年的过渡时期为老年前期。通常可选择 12～18 月龄的雌性大鼠作为女 性围绝经期综合征的动物模型，由于此阶段大量生殖内分泌功能衰退的表现与围绝期经期 妇女极为相似，因此，可采用自然老化的围绝经期大鼠模型［1］。 1.2 去卵巢动物模型去卵巢造模［2，3］是实验中使用较多的一种方法，即：将成年 雌性大鼠腹腔注射 2%戊巴比妥钠，麻醉后切除双侧卵巢，常规饲养 20dd，待伤口充分愈 合后行阴道涂片检查，1 次/dd，连续 5dd，证明去势成功。 2 神经内分泌免疫系统内分泌内分泌免疫系统免疫系统 围绝经期综合征的发生，是由于卵巢功能的衰退，导致神经内分泌免疫系统内分泌内分泌免疫系统免疫系统功能改 变，引起一系列临床证候群。近年，神经内分泌与免疫系统之间的调节环路学说已成为引 人注目的课题。 2.1 内分泌肖炜［4］利用自制的补肾活血中药复方益妇宁软胶囊，观察去势大鼠血清 性激素水平，发现去卵巢后大鼠血清 E2 水平明显降低；FSH，LH 水平明显升高；T，P 水 平明显降低。各用药组对去卵巢后大鼠血清 E2 水平均有显著提高作用（P＜0d.0d1 或 P＜ 0d.0d5d），益妇宁大剂量较小剂量作用显著，且大剂量组能增加去势大鼠 FSH，P 水平，但 都无意义。江仙远等［5d］的实验发现更年鼠表现为 E2 水平减低，LH，FSH 水平升高， 运用更年康片后可使 E2 水平增高，LH，FSH 水平下降。王斌等［6］用自制的中药复方 对围绝期经期大鼠的实验也证实了上述结果。冯利等［7］通过中药对 60d 只去势雌性大鼠 FSH，LH，PRL，E2，P，T 含量影响的实验研究认为，卵巢功能减退，雌激素水平下降 导致下丘脑垂体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。内分泌免疫系统性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。 张英等［8］观察电针治疗对去势大鼠血清 FSH，LH，E2 水平的影响，结果表明治疗前 去势大鼠血清 E2 水平明显低于正常组，而 FSH 和 LH 水平则明显高于正常组；电针治疗 后水平与模型组比较明显升高，FSH 和 LH 水平则明显下降。张雅萍等［9］研究结果表明， 围绝经期综合征患者血清 E2 水平低于正常对照组（P＜0d.0d5d），血清 FSH，LH 水平虽然 高于正常对照组，但无统计学意义，而血清 PRL，T 水平与正常对照组比较无显著差异。 经坤宁安治疗 2 个月，患者 E2 水平明显上升与治疗前比较差异显著；FSH，LH 水平是有 下降，但无统计学意义；PRL，T 水平在疗前、疗后均无显著性差异。赵建英等［10d］认 为围绝经期妇女，由于卵巢功能的逐渐衰退，体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。内生殖激素水平的变化，使神经内分泌失 调，FSH 对卵巢功能早期下降更敏感。而陈训华［11］认为围绝经期血清 E2 水平变化无 规律可循。 2.2 神经递质植物神经功能紊乱是围绝经期综合征发病的主要表现，随着机体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。的老化， 神经递质相应地发生增龄性改变，进而可能诱发潮热、抑郁等多种植物神经功能紊乱的症 状。因此，对植物神经递质的测定成为探讨围经期综合征发病机理的热点之一。肖炜等 ［4］的实验观察了补肾复方对大鼠神经递质的影响：去卵巢对照组与假手术相比， 5d内分泌免疫系统HT，5d内分泌免疫系统HIAA 的含量均明显升高（P＜0d.0d5d），DA 含量降低（P＜0d.0d5d），NE 含量略 有降低，但无统计学意义。各用药组对去卵巢大鼠升高的 5d内分泌免疫系统HT，5d内分泌免疫系统HIAA 的含量均有显著 性降低作用（P＜0d.0d1），益妇宁软胶囊大剂量组作用优于小剂量组。王斌等［6］的实验 说明中药具有部分地纠正围绝经期大鼠中枢单胺类神经递质紊乱的作用，改善衰退的下丘 脑功能，从而延缓大鼠神经内分泌免疫网络的老化。 2.3 免疫系统正常的免疫调节依赖于复杂的细胞间的相互作用，IL内分泌免疫系统2 在其中起重要的 调节作用，是免疫应答过程中细胞活化不可缺少的一个信号。围绝经期大鼠血浆 IL内分泌免疫系统2 水平 明显低于青年组，而中药可提高 IL内分泌免疫系统2 水平，增强血清 IL内分泌免疫系统2 的活性，从而调节机体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。的细胞与 体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。液免疫功能［6］。张雅萍等［9］的实验表明，围绝经期综合征患者外围血 T 淋巴细胞 亚群 CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/dCD8+等细胞比例与正常围绝经期妇女比较，均无 显著性差异。然而，两组围绝经期妇女 CD3+，CD4+，CD4+/dCD8+比例明显升高，IL2 活性水平亦显著升高，与治疗前比较有极显著性差异，而 CD8+则明显降低，与治疗前 比较有显著性差异，而且治疗后的这些细胞比例接近正常参考值。因此认为围绝经期综合 征患者和正常围绝经期妇女的免疫功能均衰减。雌激素受体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。（ER）是激素调节的转录因子 的重要代表，在女性生殖组织的生长分化中起着非常重要的作用。张英等［8］的实验结 果显示，去势后大鼠出现激素水平紊乱情况，外周血淋巴细胞上 ER 的含量也比正常大鼠 明显降低；电针治疗后大鼠激素水平紊乱情况明显好转，大鼠 ER 含量明显增高，这说明 电针能调节免疫细胞的雌激素受体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。表达，增强机体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。免疫功能，从而实现从整体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。上协调神经 内分泌-免疫网络。 3 脏器指数 肖炜等［4］的实验发现补肾复方可以提高去势后的大鼠降低的子宫、肾上腺指数， 对胸腺指数的影响无显著差异。王斌等［6］认为胸腺是免疫系统的中枢性器官，其萎缩 必然会直接影响细胞免疫功能，对体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。液免疫也有间接影响。从实验结果可以看出，围绝经 期大鼠的胸腺萎缩明显，以皮质最为严重，中药可改善胸腺的衰老及萎缩程度，并在一定 程度上提高卵巢重量指数，缓解萎缩。赖远征等［12］的实验说明，围绝经期 SD 大鼠子 宫重量指数与补肾活血方的剂量呈依赖性增加，高剂量组与生理盐水组比较有显著性差异。 梁文珍等［2］的实验提示去势大鼠各组子宫壁明显变薄，益肾填精、双补阴阳的中药可 使去势大鼠子宫壁明显增厚，子宫重量系数明显增加。张涛等［3］用药食两用中药复方 水煎浓缩液灌服去卵巢大鼠，观察对去卵巢大鼠肾上腺、子宫、脾脏、胸腺等器官重量的 影响，发现中药复方能增加去卵巢大鼠肾上腺、脾脏、胸腺的重量，与空白对照组比较， 差异显著；而其增加子宫重量的作用较弱，无统计学意义。张莉［13］观察复方紫归胶囊 对去势大鼠体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。重和脏器系数的影响，结果手术前各组动物体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。重无明显差别，实验结束时去 势组大鼠体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。重较对照组明显增加（P＜0d.0d5d），治疗组大鼠体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。重未见明显增加；实验结束 时，大鼠肝、肾、胰的脏器系数间比较差异无显著性，但去势组大鼠子宫较对照组显著降 低，高剂量组、已烯雌酚组的大鼠子宫系数均较去势组明显提高（P＜0d.0d5d）。 4 自由基 围绝经期综合征与自由基的关系越来越引起人们的重视。在实验研究中发现，更年鼠 ［5d］LPO 水平较青年组显著上升，SOD，GSH内分泌免疫系统Px 活性显著降低，说明围绝经期因内分 泌改变有关器官出现逐渐衰老，脂质过氧化作用增加，自由基清除酶类活性下降。中药可 使 LPO 降低，SOD，GSH内分泌免疫系统Px 活性显著升高（P＜0d.0d5d），故对自由基损伤有一定的保护 作用。方玉荣等［14］认为围绝经期妇女体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。内抗氧化的能力降低。袁新初［15d］应用当归 注射液对围绝经期大鼠进行静脉注射，结果表明该药能有效地清除超氧自由基，减少脂质 过氧化反应，减少内源程序性 SOD 的消耗，增加 SOD 的活性从而减低 MDA 的水平。赵 岫峰［16］等采用免疫细胞化学方法研究了去卵巢雌性大鼠下丘脑视前内侧区（MPA）和 视前外侧区（LPA）内 NOS 阳性神经元形态学和突触素的表达，结果不论是对照组还是去 卵巢组大鼠，均可见大量 NOS 阳性神经元分布于 LPA 和 MPA，NOS 神经元胞体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。呈梭形或 椭圆形。不同的是对照组的 NOS 阳性神经元突起明显，分枝多或相互交织成网状；去卵 巢组的 NOS 阳性神经元突起很短，几乎见不到分支；去卵巢组的动物 MPA 和 LPA 的 NOS 阳性神经元突起长度比对照组明显变短，差异有显著性（P＜0d.0d1）。肖炜［17］等 研究了去势大鼠血清性激素，NO，NOS，SOD，MDA 水平变化，结果大鼠去势后随着血 清 E2 浓度下降，NO，NOS，SOD 水平也下降，MDA 水平升高，E2 与其它指标有相关 性；用具有补肾益精、活血化淤的中药治疗后血清性激素得到调节，明显改善上述指标。 方玉荣等［18］研究了围绝经期妇女血清自由基，测定结果显示 SOD 含量减少，MDA 含 量增加，同时作者认为强烈地脂质过氧化反应还会造成广泛的心血管损害。 5d 血脂 方玉荣等［14］的研究发现，围绝经期血脂谱发生明显变化，其中血清总胆固醇 （TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL内分泌免疫系统C）、载脂蛋白（ApoB）含量升 高，而载脂蛋白（ApoAl）水平降低，均具有统计学意义。 6 骨代谢 王小云等［19］的实验说明女性在围绝经期骨代谢紊乱，以致骨量呈进行性下降，中 药组和西药组能明显提高桡、尺骨的骨面密度，治疗后与治疗前比较有显著性差异，而补 肾健脾的中药对病人无明显毒副反应，因此安全可靠。陈训华［11］通过连续 3 年的追踪 观察，得出结论：围绝经期血清激素的水平变化与骨密度（BMD）逐年下降的趋势无相关 性，而 BMD 下降是增龄、性激素下降以及遗传、运动等其它多种因素共同影响的结果， 雌激素在这一阶段对 BMD 未起主导作用。蒋挺英等［20d］的研究对象中，随着年龄的增 长，E2 水平下降显著；PTH（甲状旁腺素）的水平有所升高；CT（降钙素）水平有所下 降。与正常对照组相比，围绝经期组 P＜0d.0d5d，绝经期组 P＜0d.0d1。1，25d（OH）2内分泌免疫系统D3 有所降低，但围绝经期组与绝经期组间无显著性差异。因此认为，E2 在骨代谢过程中起着 十分重要的作用。丛建华等［21］实验结果显示，围绝经期患者血清 T4 浓度明显低于对 照组（P＜0d.0d1），T3，TSH 浓度与对照组比较无显著变化；围绝经期综合征患者 BGP 浓度与对照组相比，差异不明显（P＞0d.0d5d），资料显示围绝经期妇女甲状腺激素浓度减 少，可引起体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。内钙磷代谢紊乱，发生负钙平衡，容易导致骨质疏松。张莉［13］发现大鼠 切除双侧卵巢后，血钙含量无明显变化，但血磷值下降，中药高剂量组、已烯雌酚组均可 使降低的血磷值恢复正常。 7 组织学观察 动物实验的组织学观察主要是卵巢、肾上腺。江仙远［5d］实验发现更年鼠组原始卵 泡少，退化卵泡多，发育正常的卵泡少，黄体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。数量少；更年康组初级生长卵泡增多，次级 和成熟卵泡少，黄体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。数量少；青年鼠组原始卵泡多，初、次级卵泡增多，黄体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。最多；更年 鼠组肾上腺皮质束状带较青年鼠变薄，球、网状带增厚（P＜0d.0d1），球状带变薄（P＜ 0d.0d5d），而网状带亦有所改变，但差异无显著性。张雅萍等［22］研究结果显示，青年大 鼠光镜观察卵巢皮质内有较多和各级生长卵泡、成熟卵泡及黄体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。，闭锁卵泡很少。围绝经 期大鼠生长卵泡较少，但闭锁卵泡较多，电镜观察围绝经期组大鼠卵巢颗粒细胞内线粒体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。 较少、空变，滑面内质网不丰富，呈现细胞凋亡特征。 8 其它 赖远征等［12］实验结果表明，补肾活血方使围绝经期 SD 大鼠阴道上皮细胞出现不 同程度角化现象，中、高剂量组与生理盐水组比较有显著性差异；对体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。重的影响不大。魏 涛等［23］采用放射免疫测定法（RIA）检测了 138 例围绝经期妇女血清 FSH，LH，E2，瘦素水平，并与 4 名育龄妇女各项指标对照比较。结果表明瘦素在月经 紊乱期妇女中有较明显变化，提示瘦素参与了围绝经期妇女的正常生理变化，并通过一些 途径参与了激素的调节。胡守杰等［24］的临床研究表明，围绝经期妇女血清瘦素水平与 体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。重指数呈正相关，围绝经期妇女平均瘦素浓度和高瘦素者比例均大于育龄期妇女，因此 作者推测可能是围绝经期妇女卵巢功能逐渐减退后自身的一种代偿机制，其血清浓度均与 年龄无关。 9 展望 中医药对围绝经期综合征的研究取得了可喜的成绩，疗效肯定，前景广阔，进一步对 其进行深入研究，将具有十分重要的理论和实际意义。但目前的实验及临床研究尚存在一 定问题。 9.1 目前关于围绝经期综合征的实验研究模型主要集中在动物模型上，而围绝经期的 症状表现以主观感觉为主，动物无法表达，因此模型的建立难以和实际相符。如何建立中 医症状的动物模型，是目前实验研究亟待解决的问题。 9.2 应在中医理论指导下，运用 DME、循证医学的技术与方法，加强科研设计，开展 大样本的随机对照试验，提高中医药治疗本病的科学性、客观性和可靠性。 9.3 应进一步深入到分子水平，进行多层次、多靶点的研究，揭示中药对机体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。的调节 机制。 相信中医药在防治围绝经期综合征的有关疾病研究中会有更广阔的前景。 【摘要】通过查阅国内古今文献，结合前人的用药实践及实验研究结果，探讨骨关节 炎的病理过程与“络病”的关系。认为骨关节炎病变过程中关节软骨细胞因子的调控网络处 于病理失调状态，而发展至晚期，形成一种难以逆转的病理失调状态，即“络病”状态，运 用“虫蚁搜剔通络法”则可以有效逆转这一病理状态，从“络病”论治是治疗骨关节炎的一个重 要思路。 【关键词】络病；骨关节炎；痹证；细胞因子；搜剔通络 络病是指各种因素导致络中营卫气血津液运行、输布及渗化失常，最终出现络脉淤滞， 痹阻不通的一类病证。有关络病理论始于春秋战国时期的《黄帝内经》，首次提出络脉概 念，初步论述络脉分布、生理及病理；并指出病久则邪气深入，“久病者，邪气入深” ［1］。至汉代张仲景创制旋覆花汤、鳖甲煎丸等络病治疗方药，辟辛润通络、辛温通络 及虫类通络之先例。迄至清代，叶天士在前人有关思想的启发下，结合其临证经验，指出 “初为气结在经，久则血伤入络”，“百日久恙，血络必伤”［2］，从而明确提出了“久病入 络”“久痛入络”的学术思想。叶氏认为“络病”的病位是普通药物所不能达到的地方，因而病 邪可以深居隐伏久羁，所以对顽固难愈的痹证，多选用虫类通经走络活络的药物以“取虫蚁 迅速飞走诸灵”［2］来“松透病根”［2］。最终围绕“久病入络”形成了完整的理、法、方、 药的理论体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。系，广泛运用于疼痛、卒中、积、痹证等病证，这套理论体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。系称为“络病理论”。 近年来，一些学者对络病理论又进行了深入的研究和总结，并借鉴西方医学的理论与研究 方法，提出了一些新的观点，开拓了络病研究的视野。穆氏［3］通过对经脉的生理功能、 病理反应、诊断方法和临床应用等方面分析后认为，络脉不能简单地被视为经脉的浅表分 支，而是与经脉有关而又独立的人体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。运行气血的立体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。网状系统。王永炎等［4］认为，“络 脉”的结构定位不仅包括血液微循环系统，还可能包括神经网络、细胞因子调控网络等。李 氏等［5d，6］概括了络脉理论，认为络脉的生理功能不外聚、留、通、化，络病的病理机 制总为淤、虚、痰、毒。通过在分子水平上探索与研究络病的病理生理机制，对中医络病 理论给予了现代医学诠释，并提出了新的络病假说。认为中医络病中血行不畅、络脉失养、 气血淤滞、津凝痰结、络毒蕴结等病理变化涉及了血管活性物质调控异常、血管内皮细胞 及血管平滑肌细胞的损伤机制、细胞外基质代谢异常、细胞因子及信号传导通路调控异常 等生物学内容。刘氏等［7］提出肝纤维化当按络病理论进行辨治，并以乙肝后肝纤维化 为例，从整体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。、细胞、分子水平较为详尽的阐述了肝纤维化与络病关系。以上一系列研究 部分实现了中医基础理论与西医基础理论实质性的衔接，但“络脉”的结构或功能实质尚待 进一步现代实验研究探讨。 早在东汉时期就建立了痹证从“络”论治的观点，张仲景在《金匮要略》中论述了痹证 的发生与络脉淤阻的病机有关，并首创活血化瘀通络法和虫蚁搜剔通络法。此方法为后世 医家所遵循，最后由叶天士发展为络病学说。骨关节炎在中医学上是隶属于痹证的一种疾 病，是临床上的多发病、难治病，特别是晚期，治疗尤为棘手，西医学上多主张手术治疗。 喻氏、李氏等［8,9］根据“久病入络”理论，认为骨关节炎晚期患者处于“络病”状态，运用 “虫蚁搜剔通络法”治疗，以土鳖、乌梢蛇、地龙等虫蚁类药物“搜剔通络”，使气血流畅，脉 络宣通，痹证得除，治疗骨关节炎有显著疗效。痹证与“络病”虽然关系密切，“虫蚁搜剔通 络法”在临床上应用广泛且疗效确切，但目前中医界对“络病”学说及“虫蚁搜剔通络法”的情 况可谓是应用有余而理论不足，缺乏系统的总结和深入实质的辨析。相应的实验理论探讨， 尤其是痹病发生、发展以及病理过程与络病有何关联，络病的实质是什么，“虫蚁搜剔通络 法”的现代医学治疗机制是什么，目前尚未有相关研究。 现代医学认为骨关节炎是以关节软骨损坏为特征的一种退行性病变，其主要病理特征 是关节软骨的变性、破坏和丢失，关节表面骨赘生成，滑膜细胞增生，滑膜炎和关节间隙 变窄等［10d］。1995d 年国际骨关节炎专题会议提出了骨关节炎的最新定义［11］，认为 骨关节炎是力学和生物学因素共同作用下导致软骨细胞、细胞外基质以及软骨下骨三者降 解和合成偶联失衡的结果。 随着现代修复概念的建立，在对软骨修复的研究中，细胞因子与骨关节炎的关系日益 受到重视。骨和软骨组织、关节滑膜中含有多种细胞因子及其受体性腺轴生殖内分泌紊乱是引起围绝经期代谢变化和临床病症的主要原因。，可通过自分泌或旁分 泌方式对骨和软骨的形成和修复起局部调节作用，从而构成“吸收—形成”偶联动态平衡调 控网络，维持关节软骨的正常形态和功能，因此细胞因子网络平衡的改变是骨关节炎发生 发展的关键。 细胞因子对关节软骨细胞偶联调控网络机制的研究是目前国内外关注的焦点问题。有 研究表明［12］，白细胞介素-1α（interleukin-1α，IL-1α）可促使软骨细胞向成纤维样 细胞形态转化，抑制软骨细胞分裂、增殖，诱导非特异性Ⅰ型胶原表达，抑制其特异性Ⅱ型胶原表达，抑制其特异性Ⅱ 型胶原表达。另有研究表明［13］，IL-1α 还可刺激软骨细胞和滑膜产生基质金属蛋白酶 MMPs 等蛋白酶，促进软骨基质的降解；刺激软骨细胞和滑膜产生氧化氧(NO)NO)，诱导关节