屈洛昔芬研究论文

关键词：屈洛昔芬 屈洛昔芬(droloxifene''''''''DRL)droloxifene''''''''DRL))是一个雌激素激动/拮抗的内分泌治疗新药，它在化 学结构与性质上和三苯氧胺(droloxifene''''''''DRL)他莫昔芬，tamoxifen''''''''TAM''''''''TX))非常相似。此药可 使晚期乳腺癌的内分泌疗效有一定的提高；它对骨骼具有雌激素样作用，而对子宫内膜和 乳腺无刺激作用，可使其成为防治骨质疏松的理想制剂。DRL) 由 Roos 等人于 1983 年开 始筛选并进入临床前研究〔1〕，目前此药已完成临床前研究和对乳腺癌Ⅰ期临床研究。期临床研究。 1 理化性质 DRL) 化学名为 E-1-〔4’-(droloxifene''''''''DRL)2-二甲胺乙氧基)苯基〕-1-(droloxifene''''''''DRL)3’-苯酚基)-2-苯基-1-丁烯。分 子式为 C26H29NO2。 DRL) 为无色透明粉剂，熔点(droloxifene''''''''DRL)乙酸盐)为 140℃，pH 值(droloxifene''''''''DRL)溶于 1%甲醇溶液中)为 4～ 6。不溶于氯仿，微溶于水和乙醇，少量溶于甲醇。 临床试验所用制剂为屈洛昔芬枸橼酸盐，其薄膜封装片剂在室温(droloxifene''''''''DRL)15～25℃)可贮藏 4 年。 2 药理学特性 2.1 屈洛昔芬对雌激素受体的亲和力 DRL) 及它的主要氧化代谢产物氮-脱甲基-屈洛昔 芬对雌激素受体(droloxifene''''''''DRL)ER)阳性的人乳腺癌 MCF-7 细胞株的亲和力比 TAM 至少高 10 倍；对 ER-阳性的人乳腺癌标本的亲和力较 TAM 高 60 倍〔1〕。DRL) 取代 ER 上的 17β-雌二醇 的 IC50(droloxifene''''''''DRL)半数抑制浓度)约为 0.01μmol/Lmol/L)，而 DRL) 在人体的血浓度约为 0.1～0.4μmol/Lmol/ L)。因而其抗雌激素作用足以保证乳腺癌患者的治疗。 此外，给幼大鼠口服 DRL) 和 TAM，DRL) 使幼大鼠子宫重量增加的作用明显低于 TAM〔2，3〕，即 DRL) 的雌激素样作用低于 TAM。 2.2 体外试验屈洛昔芬人肿瘤细胞的影响在约 0.05～5μmol/Lmol/L) 的浓度范围内，DRL) 抑制 ER-阳性的乳癌细胞(droloxifene''''''''DRL)MCF-7，MCF-7M1，ZR-75 和 T-47D)的生长比 TAM 更有效 〔4〕。因而在 0.1μmol/Lmol/L) 即二药在人血清的浓度水平，DRL) 对癌细胞的抑制明显高于 TAM。只有当药物浓度超过 1μmol/Lmol/L) 时，ER-阴性的 MDA-MB-231 细胞株的生长才受抑 制。因而 DRL) 和 TAM 主要通过 ER 的效应机制而起作用。DRL) 生长抑制的 IC50 值约为 0.05μmol/Lmol/L)，TAM 和 toremifene(droloxifene''''''''DRL)托瑞米芬，抗雌激素药)的浓度较此高 20 倍方能达到 同样效果。 0.1μmol/Lmol/L) 的 DRL) 作用 2h 可完全抑制细胞的生长，0.5μmol/Lmol/L) 的 DRL) 作用 1h 就 可达到最大的生长抑制效果，其作用明显大于 TAM，而作用时间短于 TAM〔5〕。 DRL) 与 TAM 一样特异地作用于细胞周期的 G1 期，与细胞毒化疗药物完全不同。 转化生长因子 β(droloxifene''''''''DRL)TGF-β，属于生长因子的多肽族)可抑制 ER-阳性人乳癌细胞株 MCF7 和 ER-阴性细胞株 MDA-MB-231 细胞的生长。DRL)、TAM 和糖皮质激素均可强烈刺激 MCF-7 细胞分泌 TGF-β。同浓度的 DRL) 比 TAM 和 toremifene 的诱导分泌作用更明显 〔6〕。 胰岛素样生长因子 I(droloxifene''''''''DRL)IGF-I)可刺激乳癌细胞的生长，DRL) 与 TAM 可抑制 IGF-I 对癌细 胞的刺激生长作用，并且具有浓度依赖性。DRL) 比 TAM 作用更强〔4〕。 雌激素对乳癌细胞的刺激可增加原癌基因 c-myc 的表达水平(droloxifene''''''''DRL)mRNA 升高)。在雌二醇 作用前，1μmol/Lmol/L) 的 DRL) 预处理 30min，c-myc 的 mRNA 即剧烈下降。而 1μmol/Lmol/L) 的 TAM 无此作用。 0.03～1μmol/Lmol/L) 的 DRL) 可抑制 ER-阳性 MCF-7 人乳癌细胞的蛋白质合成(droloxifene''''''''DRL)具有剂量 依赖性)，而同浓度的 TAM 与 toremifene 无此作用。 2.3 对动物肿瘤生长的影响实验证明 DRL) 可比 TAM 更有效地抑制 Fisher334 大鼠 R3230AC 和 13762 乳腺癌(droloxifene''''''''DRL)雌激素依赖生长)以及 DMBA(droloxifene''''''''DRL)二甲苯蒽)诱导的 SD 大鼠乳腺 肿瘤(droloxifene''''''''DRL)严格的卵巢依赖性生长)的生长。DRL) 还可抑制裸鼠的移植人乳癌 T61(droloxifene''''''''DRL)高 ER 含量) 的生长。 2.4 屈洛昔芬对卵巢切除后大鼠骨转化和骨丢失的保护作用大鼠卵巢切除引起的雌激 素缺乏和骨转化增加而导致类似于绝经后妇女观察到的小梁骨丢失。用年幼和年长 2 种卵 巢切除(droloxifene''''''''DRL)ovariectomized''''''''OVX))的大鼠，已评价了 DRL) 抑制雌激素缺乏诱导的骨丢失 的效果。实验表明，不同剂量(droloxifene''''''''DRL)1～20mg/(droloxifene''''''''DRL)kg*d))的 DRL) 与雌二醇(droloxifene''''''''DRL)E2)30μmol/Lg/(droloxifene''''''''DRL)kg*d)均可 阻止生长期 OVX) 大鼠(droloxifene''''''''DRL)术后 8 周)的股骨远端干骺端密度降低以及近侧胫骨干骺端、股骨颈 和腰椎小梁骨质含量下降和骨转化率的增加。 此外，实验中观察到 DRL)≥1mg/(droloxifene''''''''DRL)kg*d)与 E230μmol/Lg/(droloxifene''''''''DRL)kg*d)均可降低生长期 OVX) 大 鼠的血清总胆固醇；DRL) 还可降低年长 OVX) 大鼠的血清总胆固醇。与 E2 不同，DRL) 不 刺激生长期和年长的 OVX) 大鼠的子宫肥大。DRL) 与 E2 可使 OVX) 大鼠体脂下降而致体重 减少。DRL) 与 E2 可有效且剂量依赖性地减少 TRAP(droloxifene''''''''DRL)+)MNC(droloxifene''''''''DRL)抗酒石酸酸性磷酸酶阳性多 核细胞，即破骨细胞)的数量。 3 药代动力学 DRL) 口服给药溶解迅速(droloxifene''''''''DRL)Tmax=1h)''''''''几乎完全(droloxifene''''''''DRL)＞80%)吸收。剂量为 10mg/kg 时原形 DRL) 平均血药浓度为 0.13μmol/Lmol/L)(droloxifene''''''''DRL)对乳癌细胞有作用)。药物分布于以下主要器官： 肺＞肝＞肾上腺＞脾＞肾＞脂肪＞心脏＞卵巢＞乳房组织，血细胞及血浆浓度相对较低。 总 DRL) 相关物质大部分以原形对组织和靶部位起作用。 在动物体内，DRL) 经过广泛的Ⅰ期临床研究。相和Ⅱ相代谢，Ⅰ相代谢过程通过相代谢，Ⅰ期临床研究。相代谢过程通过 N-去甲基和芳香烃 羟化而发生生物转化。通过酚羟化连接葡萄糖醛酸的代谢结合(droloxifene''''''''DRL)Ⅱ 相)而失活是所有试验动物 的主要代谢途径。而葡萄糖醛酸化代谢物的胆汁排泄显然是动物(droloxifene''''''''DRL)大便＞85%，尿＜2%) 和妇女的主要代谢途径。DRL) 及其代谢产物的血浆 t1/2 为 5～23h，故清除迅速。氧化代 谢在小鼠和狨身上占优势。 4 毒理学 4.1 急性毒性研究除狗(droloxifene''''''''DRL)＞1800mg/kg)之外的所有物种，口服 L)D50 均超过 3200 或 5000mg/kg。 4.2 亚急性、慢性毒性研究及其他作用研究用大鼠 4 周和 13 周、猕猴的 13 周研究评 价了 DRL) 的亚急性毒性作用；用大鼠的 6 个月研究、狨的 6 个月研究及猴的 1 年研究评价 了 DRL) 的慢性毒性作用。此外进行了大鼠的雄性和雌性生育力、致畸作用，小鼠和大鼠的 致癌作用的研究。 在大鼠的亚急性研究中观察到 DRL) 和 TAM 均导致显著剂量相关的体重减少、雄性和 雌性性器官萎缩和重量减轻及生殖细胞成熟受到干扰。猕猴的研究中，用 DRL) 后一些雌猴 出现卵泡囊肿。 在大鼠和猴的慢性毒性研究中，剂量直到 200mg/kg，动物对 DRL) 仍耐受良好，同 时，垂体腺、卵巢或睾丸的变化与抗雌激素作用一致。在小鼠的 18 个月致癌作用研究中， 剂量在 4，12，36 和 90mg/kg 时，观察到了某些肝细胞肿瘤和良性性腺肿瘤。对于小鼠， 和大多数抗雌激素药物一样，DRL) 的雌激素样活性占优势，这被认为是这些肿瘤发生的原 因。类似的剂量，在雌性大鼠观察到包括肝细胞癌在内的肿瘤的发生率没有增加。在毒理 学研究中，DRL) 的作用与相似或更低剂量的 TAM 的作用一起比较，DRL) 的毒性及致癌作 用明显低于 TAM。 在试管内和活体内的基因突变研究中，屈洛昔芬是阴性结果。在生殖研究中，2mg/ kg 或以上的剂量减少动情。在致畸作用研究中，大鼠胚胎发育全期中观察到骨的异常(droloxifene''''''''DRL)波 状肋骨)，此发现归因于胎盘肥大的机械压力。生殖研究的 NOAEL)(droloxifene''''''''DRL)不引起异常的最大剂 量)为 0.08 和 0.4mg/kg。因为它的抗雌激素作用，妊娠和哺乳期间妇女禁用 DRL)。 5 临床研究 在德国、日本、瑞士、法国、加拿大和美国共完成了 9 项Ⅰ期临床研究。在几个欧洲Ⅰ期临床研究。期临床研究。在几个欧洲 国家、巴西、加拿大、日本、中国等国家正在进行一系列Ⅱ期临床研究。对包括Ⅱ相代谢，Ⅰ相代谢过程通过期临床研究。对包括 1100 多 例雌激素受体阳性或不明的晚期乳腺癌绝经期后妇女，DRL) 作为一线、二线或三线治疗药 物。 5.1 人体中药代动力学及药物代谢过程 DRL) 在化学结构上与 TAM 类似，DRL) 分子中 有一酚基。TAM 的 4-羟基代谢产物是产生药效的成分。而此中间产物是通过肝脏代谢产 生的，因而，DRL) 与 TAM 在人体中的药代动力学有很大差异。 DRL) 在口服后很快吸收(droloxifene''''''''DRL)半数吸收时间约为 1h)，单次剂量 20～100mg(droloxifene''''''''DRL)片剂)/次， Tmax 为 2h。 DRL) 可迅速分布于外周组织，平均分布半衰期为 0.3～1.2h，血液内 99%的 DRL) 与 血浆蛋白结合，DRL) 可迅速分布及代谢。DRL) 主要代谢过程为酚基葡萄糖醛酸化，主要代 谢产物为屈洛昔芬葡萄糖醛酸盐，它的均值为 DRL) 浓度的 1/3～1/2。 DRL) 几乎全部通过胆汁排泄。肾脏排泄代谢很少(droloxifene''''''''DRL)尿中出现约 1.6%)，其中 90%为 DRL) 葡萄糖醛酸盐。 单次给药的平均清除时间为 15～39h。治疗 28d，DRL) 葡萄糖醛酸盐的血清 t1/2 为 1～2d，而 TAM 及其更有效的主要代谢产物 N-去甲基 TAM 的 t1/2 为 14～21d。 对 12 位健康绝经期后妇女的生物利用度研究表明：相对于标准液体制剂，薄膜封装 片剂的相对生物利用度为 99%，非薄膜封装片剂的相对生物利用度为 96%。AUC 的 90%可信限在 80%～120%，Cmax 和 Tmax90%可信限在 70%～130%。因此临床中 应用的 2 种片剂与标准参考制剂具有生物等效性。 另外，肝脏损害可使 DRL) 的 t1/2 延长，药物原形化合物的 Cmax 增加。 5.2 副作用和注意事项Ⅰ期临床研究。在几个欧洲临床研究中最常见的不良反应为潮热(droloxifene''''''''DRL)占病例的 33%)，此外还 有高钙血症、阴道出血、头痛、WBC 减少、肌肉痉挛、鼻炎、腹痛、γ-GT 升高、高胆固 醇血症、高脂血症、低钠血症、高钾血症、低钾血症、BUN 升高及总胆红质升高。总的来 说副作用轻微，多数副作用发生率低。 在 DRL) 治疗过程中，由于存在潜在的降效作用，不应同时应用其他激素，尤其是生育 控制药。在怀孕及哺乳期严禁使用 DRL)。绝经前妇女，应采用非激素避孕措施。另据报道 TAM 可能影响抗凝剂(droloxifene''''''''DRL)华法林)的清除，因而在使用 TAM 或 DRL) 时应仔细检查血凝参数。 5.3 疗效在以前没有接受过全身抗癌治疗的 268 例绝经后晚期乳腺癌患者的研究中， DRL) 的缓解率较高：20，40，100mg 剂量组的缓解率分别为 29.8%，46.6%，43.8%。目前正在进行多中心双盲临床研究以确定本品和三苯氧胺的对 比结果和临床应用价值。 在一项Ⅰ期临床研究。在几个欧洲骨质疏松的研究中，雌激素治疗组或 DRL) 治疗组，在给药 12 周后，骨质吸收 的生化指标，通过双重 X) 线吸收测得的骨质丢失预测值，均降至相似的水平。 DRL) 可能成为防治骨质疏松的理想制剂，因其对骨骼有雌激素样作用而对子宫内膜和 乳腺组织无刺激作用。DRL) 对晚期乳腺癌(droloxifene''''''''DRL)特别是 ER、PR 阳性的患者)的初步研究中取得 了一定疗效，但广泛的Ⅱ相代谢，Ⅰ相代谢过程通过期临床试验的结果正在评价中。 关键词：麻醉药 （一）全身麻醉药 吸入麻醉药吸入麻醉药有两种：一种是挥发性液体，如乙醚、氟烷等；另一种是气体， 如氧化亚氮。 （1）乙醚（DiethylEther） 1）不良反应 ① 呼吸系统：对呼吸道粘膜刺激性强，易增加腺体分泌；呼吸道如有粘液或痰等未能 及时排除，就有发生肺炎的可能。 ② 生殖系统：乙醚全麻可使子宫肌松驰，因此易使分晚出血量增多，并可通过胎盘抑 制胎儿呼吸。 ③ 消化系统：可使胆汁分泌减少；偶可引起肝损害，术后出现黄疸。 ④ 心血管系统：乙醚蒸气浓度如超过 30%（小儿 15%，婴儿更低）可直接作用于心 脏传导系统，甚至引起心脏骤停。低血容量休克的病人，心搏出量减少，肝肾等内脏供血 不足，外周血管呈收缩状态，而脑组织血流量相对地增高，此时如用乙醚全麻，进入脑组 织的量相应地增多增快，易产生过量中毒。 2）禁忌证：禁用于急性上呼吸道感染、肺部炎症、酸中毒、肝功能严重损害、明显 黄疸、颅内压明显增高、手术需要电灼电刀者、慢性呼吸道感染疾病。 （2）氟烷（三氟氯湨乙烷、三氟乙烷） 1）不良反应：与乙醚相比，毒性较大，特别是对呼吸及循环的抑制，因此用氟烷麻 醉时必须避免过量。 ① 心血管系统：易引起心律失常，氟烷全麻时应禁用肾上腺素或去甲肾上腺素。 ② 消化系统：能抑制肝功能，但停药后可恢复。原有肝病的患者，或肝功能正常者反 复应用氟烷麻醉，有时可引起严重的肝扣害。所以重复用药至少不要短于 3 个月，能延长 到 6 个月更好；而且必须查明，在氟烷第一次麻醉过程中，以及在恢复期间，病人应全无 不良反应，更没有肝肾功能不全的发生。 ③ 禁忌证：剖宫产、心功能不全、休克或心律失常；急慢性肝脏疾病、胆疾病以及肝 胆外科手术，应慎用或禁用。 2）相互作用：与利血平、六甲铵等降压药有氯丙嗪有明显的协同作用，能产生严重 的低血压。为防止意外，最好在麻醉前 10~14 天停用利血平等药物。与左旋多巴合用可 能致心律失常。 （二）静脉麻醉药 静脉麻醉药为非挥发性的全麻药，主要由静脉给药。与吸入麻醉药相比，排出较慢， 麻醉深度不易掌握，临床上一般通过注射速度加以调节。目前常用的静脉麻酸药有硫喷妥 钠、氯胺酮。此外尚有 γ-羟基丁酸钠、安泰酮、神经安定镇痛合剂（英诺佛）、普尔安、 甲苄咪唑、吗啡及安定等。 1．硫喷妥钠（SodiumThiopental,SodiumPentothal） (droloxifene''''''''DRL)1)不良反应 1）神经系统；易引起呼吸抑制，静注速度缓慢；用吗啡类镇痛药作麻醉前给药时间 适当掌握用量，麻醉前应准备好人工呼吸措施。 2）呼吸系统：该药可引起咳嗽、喉痉挛，事先给予阿托品有一定的预防作用。 3）心血管系统：剂量过大或静注速度过快易招致严重低血压，心血管病人，高血压 病人和年老体弱者应用尤应注意。切忌剂量过大，注射过快。 4）其它：本品水溶液不稳定，遇热，氧及二氧化碳、酸性溶液或日光曝晒则被破坏， 产生沉淀、浑浊、变色或臭鸡蛋味，即不能再用。因此，该药应用前临时配制 2.5%水溶 液。溶液为强碱性、pH 值在 10 以上，对组织有强烈的刺激性，静注时不可外漏，以免引 起组织坏死。如误入动脉，可出现血管痉挛、血栓形成、甚至引起肢端坏死。 （2）禁忌证：严重心功能不全，休克、低血压、严重呼吸功能不全、支抗管哮喘、 呼吸道难以维持畅通者，严重肝、肾功功能不全、严重酸血症、严重贫血、妊娠中毒症、 粘液水肿、阿狄森氏病、重症肌无力等，均应慎用或禁用。 2.氯胺酮（KetamineKetalar） （1）不良反应 1）神经系统：部分病人有精神异常现象，甚至出现谵妄。特别是恢复期中呈同恶梦、 错觉、幻觉，有时并伴有谵妄、躁动现象；儿童中发生较少。恢复期中避免外界剌激（包 括语言），可减少此种不良反应，必要时静注少量短效巴比妥（注意：巴比妥与氯胺酮不 能使用同一注射器）或安定可使情况改善。 2）心血管系统：由于兴奋心血管系统，有高压、脑血管意外史、颅内压增高、颅内 占位性病变的患者禁用。