胃肠道恶性肿瘤围手术期肠内免疫论文

【摘要目的评价肠内免疫营养对胃肠道恶性肿瘤术后免疫功能、炎症反应、营养状态、 并发症的影响，探索临床推广应用的理论依据。方法将 90 例胃肠道恶性肿瘤随机分为免 疫营养组、普通营养组和对照组，术前 5 天和术后 1、8 天分别检测多项指标。结果(1)术 后免疫营养组免疫指标明显高于另两组；(2)术后免疫营养组的炎性指标明显低于另两组； (3)术后免疫营养组的前白蛋白明显高于另两组；(4)术后免疫营养组的并发症明显低于另 两组。结论围手术期肠内免疫营养可在术后早期提高病人的免疫功能，减轻术后应激反应， 降低术后并发症的发生率，并缩短平均住院时间。 【肠内免疫营养；恶性肿瘤；围手术期；预后 【AbstractObjectiveToevaluateiftheperioperativelyadministeredenteralim munonutritioningastrointestinalcancerpatientswillimprovetheearlypostoperativ eimmuneandinflammatoryresponsesanddecreasepostoperativemorbidity.Meth odsAprospectiveandrandomizedclinicaltrialwasperformed.Ninetypatientswithg astrointestinalcancerwererandomizedintoimmunonutritiongroup，standardnutritiongroupandcontrolgroup.Allvariablesweremeasuredonpreoperativeday5 andpostoperativeday1and8.Results(1)Onpostoperativeimmunevariablesinthei mmuno-groupweresignificantlyhigherthanthatinstandard-groupandcontrolgroup. (2)Onpostoperativeinflammatoryvariablesintheimmunonutritiongroupweresign ificantlylowerthanthatinothergroups. (3)Onpostoperativeprealbuminintheimmunogroupweresignificantlyhigherthantheothergroups. (4)Intheimmunonutritiongroup，thereweresignificantlyfewerpatientsexperienc edpostoperativecomplications.ConclusionTheperioperativeenteralimmunonutri tioncansignificantlymodulatethepostoperativeimmunsuppressiveandinflammat oryresponses，decreasetheoccurrenceofpostoperativecomplicationsaswellast helenthofhospitalstay. 【Keywordsenteralimmunonutrition；cancer；perioperativeperiod； prognosis 营养不良是导致术后并发症的危险因素，因此，营养支持一直被认为是外科病人围手 术期治疗的重要手段。胃肠道恶性肿瘤病人不但多伴有营养不良，而且还存在免疫抑制， 针对此类病人的营养支持最好既能达到纠正营养不良又能改善其免疫状态。本探究选择我 院 2004 年 3～10 月收治的 90 例胃肠道恶性肿瘤患者进行前瞻性、随机、对照临床探究。 1 资料和方法 1.1 一般资料 90 例患者年龄 28～76 岁，组织学证实为胃肠道恶性肿瘤，且行手术治 疗。术前存在不同程度地营养不良，无免疫系统、代谢系统及感染性疾病，无干扰本探究 的药物、生物及免疫治疗。90 例患者随机分为免疫营养组、普通营养组和对照组 3 组，每 组在性别、年龄、体重、疾病种类、手术方式、输血量等方面差异均无显著性，见表 1、2。 1.2 方法(1)对照组围手术期不行任何营养支持，术前常规按手术需要进半流质或流质 饮食，术后常规补液，预防性使用抗生素，肠功能恢复后逐渐恢复饮食。（2）普通营养 组术前 5 天开始连续口服普通肠内营养制剂 Fresubin（瑞素，华瑞公司）1000ml/d，术 后第 1 日起，经空肠造瘘管或鼻胃、肠管连续 7 天滴注 Fresubin，用量及方法同免疫营 养组。（3）免疫营养组术前 5 天开始连续口服额外添加了精氨酸（1.25g/100ml）的肠 内营养制剂 Supportan（瑞能，华瑞公司），剂量为 1000ml/d。术后第 1 日起，经空肠 造瘘管或鼻胃肠管连续 7 天滴注 Supportan 加精氨酸，第 1、2 天用半量，热量为 14kcal/(kg·d)，含氮量为 0.175g/(kg·d)，滴速为 60～100ml/h。第 3 天开始用全量， 热量为 28kcal/(kg·d)，氮量为 0.35g/(kg·d)，滴速为 125～150ml/h。在探究中，为使 瑞素和瑞能含有相同的热氮比，我们在瑞素中添加了蛋白质粉剂。 1.3 检测指标（1）术前 5 天、术后 1、8 天检测摘要：①体重；②肝功能；③肾功能； ④血常规；⑤ IgA、IgG、IgM；⑥ CD3、CD4、CD8 及 NK 细胞；⑦血糖；⑧ C-反应蛋 白（CRP）；（2）记录术后各种并发症种类及出现时间；（3）记录腹胀、肠鸣音及肛门 恢复排气时间；（4）计算各组病人平均住院日；（5）记录肠内营养副反应摘要：腹胀、 腹痛、腹泻、呕吐等。 1.4 统计学方法用 SPSS10.0 统计软件对数据进行分析处理，计数资料用频数和百分 比表示，进行 t 检验和 χ2 检验，以 P%26lt;0.05 作为差异有显著性的界限。 表 190 例患者一般情况（x±s） 注摘要：3 组之间比较，P%26gt;0.05 表 290 例患者外科情况（x±s） 注摘要：3 组之间比较，P%26gt;0.05 2 结果 2.1 肠内营养不良反应术前两试验组口服肠内营养液后均无腹痛、腹泻等不良反应。 术后免疫营养组 3 例，普通营养组 4 例出现腹胀、腹痛、腹泻、呕吐等不适，经减慢输注 速度或对症处理后消失。 2.2 检测指标见表 3～6。 表 3 免疫及炎症指标结果（术前 5 天）（x±s） 注摘要：3 组各指标之间的差异无显著性，P%26gt;0.05 表 4 免疫及炎症指标结果（术后 1 天）（x±s） 注摘要：3 组各指标之间的差异无显著性，P%26gt;0.05 表 5 免疫及炎症指标结果（术后 8 天）（x±s） 注摘要：和对照组比较，*P%26lt;0.05P%26lt;0.05；和对照组比较，*P%26lt;0.05*P%26lt;0.05P%26lt;0.01；和对照 组比较，*P%26lt;0.05*P%26lt;0.05*P%26lt;0.05P%26lt;0.001。和普通营养组比较，+P%26lt;0.05P%26lt;0.05；和普通营养组比较， +P%26lt;0.05+P%26lt;0.05P%26lt;0.01；和普通营养组比较，+P%26lt;0.05+P%26lt;0.05+P%26lt;0.05P%26lt;0.001 表 6 营养指标结果（x±s） 注摘要：和对照组比较，*P%26lt;0.05P%26lt;0.05；和对照组比较，*P%26lt;0.05*P%26lt;0.05P%26lt;0.01；和对照 组比较，+P%26lt;0.05P%26lt;0.05 2.3 预后指标 3 组术后并发症结果，见表 7。严重并发症指吻合口瘘、多器官功能不 全综合征等。 表 7 并发症结果（例） 注摘要：和对照组比较，*P%26lt;0.05P%26lt;0.05；和普通营养组比较，△P%26lt;0.05 2.4 平均住院天数免疫营养组为（14.6±2.4）天，普通营养组为（16.2±3.6）天， 对照组为（18.9±6.1）天，免疫营养组、普通营养组分别和对照组比较，P %26lt;0.01，P%26lt;0.05。肛门排气/排便时间 3 组差异无显著性。 3 讨论 消化道恶性肿瘤由于易出血和导致摄食减少，因而多伴有营养不良，同时肿瘤还可释 放免疫抑制因子而降低宿主免疫力，诱导体内抑制性细胞增多，加之围手术期不能正常进 食及手术造成的创伤和应激又可加重营养不良和免疫抑制［1］。尽管术后早期肠内免疫 营养对消化道恶性肿瘤病人免疫系统和术后恢复的益处在许多探究中已被证实，但大多数 探究并不能在术后 1 周内有效地阻止免疫抑制的发生，并且没有观察到术后有统计学意义 的感染性并发症发生率的下降［2～4］，说明单纯术后早期肠内免疫营养对消化道恶性肿 瘤病人免疫抑制和术后感染性并发症的改善效果欠佳，因而围手术期免疫营养就应运而生。 按照药理学功能原理，一种药物必须达到一定的组织和血浆浓度才能发挥功能，故在术前 应用免疫营养制剂可能使其有效成分在手术应激时达到其有效功能浓度，而此时机体正处 在一种免疫抑制状态的最高峰。有探究显示，接受围手术期肠内免疫营养的恶性肿瘤患者 术后感染较对照组减少，故术后并发症的治疗费用也较低，住院天数也缩短［5～7］。 本探究中 3 组病人具有同质性（病种、营养不良等），肠内免疫营养组中含有精氨酸、 ω-3 脂肪乳和 RNA，两试验组手术前后均按体重采用等氮等热量的原则进行肠内营养支持， 排除了高氮、高热量可能对试验结果的影响。探究结果数显示，3 组病人术后的 IgA、IgG、IgM、CD3、CD4、CD4/CD8、NK、淋巴细胞总数及比例等免疫指标均有所 下降，说明手术创伤所致的代谢变化可加重肿瘤病人本身就存在的免疫抑制。但术后 8 天， 免疫营养组的上述指标明显回升（和普通营养组、对照组比较差异有显著性），表明围手 术期肠内免疫营养支持能在术后早期达到改善免疫功能的功能，而普通肠内营养却不能。 CRP 在炎症、手术、创伤等应激状态下可迅速升高，它的减少说明炎症和应激反应程度减 轻。本探究中，3 组 CRP 在术后第 1 天均明显升高，差异无显著性，但术后第 8 天，免疫 营养组 CRP 下降明显，和普通营养组、对照组比较差异有显著性。这证实了围手术期肠内 免疫营养能减轻过度和有害的炎症反应对机体的损害。上述机制可能是外源性补充的 ω-3 脂肪酸影响了花生四烯酸的代谢，减少了有免疫抑制功能的 PGE2、PGI2 等的产生 ［8］。而精氨酸、RNA 通过改善氮平衡、调节 IL-2 的活性、影响一氧化氮（NO）的调 控等来调节机体免疫功能［5，9］。 本探究中，免疫营养组和普通营养组的体重、白蛋白差异无显著性，但在术后第 8 天， 两组的上述指标高于对照组，差异有显著性（P%26lt;0.05）。免疫营养组的前白蛋白 （PA）在术后第 8 天也高于其余两组（P%26lt;0.05，P%26lt;0.01），说明肠内营养支 持可明显改善手术创伤后机体的营养状态。 免疫营养组患者的术后并发症总发生率和感染性并发症发生率在 3 组中是最低的（P %26lt;0.05），平均住院天数也短于对照组和普通营养组（P%26lt;0.05），表明肠内免 疫营养可改善预后，促进病人恢复。 综上所述，围手术期肠内免疫营养支持可在术后早期提高胃肠道恶性肿瘤病人的免疫 功能，改善营养状况，减轻术后创伤的应激反应程度，降低术后并发症和感染性并发症的 发生率，并能缩短平均住院时间，具有临床可行性。 「摘要」随着对炎症因子功能的深入探究，炎症已不仅仅局限于经典的创伤和感染的 病理生理过程。C 反应蛋白、细胞因子、血管黏附分子等炎症因子之间存在相互功能，再 通过影响血液高凝状态的组织因子、血小板功能、纤溶系统状态的各种因素，和凝血系统 之间建立了复杂的网络关系。 「」炎症因子；血栓前状态 近年来，炎症早已不仅仅局限于经典的创伤和感染的病理生理过程，随着对炎症因子 功能的深入探究，在炎症和凝血系统之间建立了复杂的网络关系。血栓前高凝状态是血栓 形成的前期阶段，其发病机制和血栓形成机制密切相关，主要涉及到血管内皮细胞损伤、 血小板活化、白细胞激活、纤溶系统活性降低及血液流变学等因素。和静脉血栓形成主要 以遗传性抗凝缺陷为主不同的是，动脉血栓形成前状态主要以血管内皮细胞损伤及血小板 过度活化为主。 1C 反应蛋白和血栓前状态 C 反应蛋白是炎症、感染和机体组织损伤的非特异性指标。近年来，人们又发现 C 反 应蛋白的增高可猜测未来冠状动脉事件，同 P-选择素、IL-6、IL-1、TNF 等一起区分心血 管患者的高危程度。白书玲等［1］总结了近年来对 C 反应蛋白结构、生物学特性、表达 调节等探究，发现 C 反应蛋白是由 IL-6 转录调控的，IL-1、TNF 等可刺激 C 反应蛋白表达 的上调。C 反应蛋白在血清中同氧化型 LDL 相结合，部分降解 LDL，激活补体，另外 C 反 应蛋白还具有调节单核细胞聚集功能，可刺激组织因子生成，从而启动凝血过程。C 反应 蛋白还可反过来刺激单核细胞释放 IL-6、IL-1、TNF 等细胞因子，加重血管内皮细胞的炎 症损伤。C 反应蛋白对血管内皮细胞的刺激还可以导致细胞间黏附分子（ICMA）和血管黏 附分子-1（VCMA-1）的表达增加。以上探究提示 C 反应蛋白可能作为重要的中间环节之 一，在炎症损伤凝血系统之间构成了联系。 2 细胞因子同血栓前状态 一些炎症因子如 TNF、IL-1 等，能通过抑制细胞表面血栓调节蛋白的表达及活化蛋白 C 的生成，减少 t-PA 合成，增加 t-PAI 合成，从而使纤溶系统功能减低。细胞因子还能诱 导组织因子的合成及其在细胞表面的表达，启动正常血管内皮细胞的外源性凝血过程。通 过增加前列环素的合成来增加血小板活化因子的合成，从而促进血小板聚集，并促进炎症 细胞释放更多的炎症介质参和，且此过程是由内皮细胞黏附分子-1 介导完成的［2］。 而另一方面，贺石林［3］总结了近几年大量的试验和临床探究，发现凝血酶作为中 性粒细胞和单核细胞的趋化物，通过诱导内皮细胞表达介导白细胞和内皮细胞相互功能的 黏附分子，促进细胞炎症因子的释放。抗凝血酶Ⅲ则能通过灭活凝血酶，诱导前列环素抑则能通过灭活凝血酶，诱导前列环素抑 制细胞因子的合成和细菌毒素竞争受体，起到抗感染功能。 3 血管黏附分子同血栓前状态 ICMA-1、VCMA-1 等属于黏附分子家族中免疫球蛋白家族，IL-1、TNF-α、LPS 刺激 内皮细胞可上调 ICMA-1、VCMA-1 的合成和表达［4］，介导白细胞和内皮细胞的相互功 能。有探究发现［5］急性心肌梗死和急性脑梗死从发病初期到发病 1 周，ICMA- 1、VCMA-1 表达增强，血小板活性及纤溶活性增强，且急性心肌梗死患者 ICMA1、VCMA-1、D-二聚体等在发病早期及发病 1 周均高于急性脑梗死，提示在急性血栓形 成过程中，ICMA-1、VCMA-1 参和诱导血栓形成和溶解，血液高凝状态持续存在。杜悦 等［6］通过向新生大鼠腹腔注射内毒素，造成新生大鼠肺的炎症损伤，测得血小板内皮 细胞黏附因子（PECAM-1）表达显著下降，血管通透性升高，而 t-PA、PAI-1、mRNA 的表达呈逐渐上升趋向，使局部肺组织处于高凝状态。 4 组织因子同血栓前状态 徐献群等［7］的探究，将患者分为急性心梗（AMI）、陈旧性心梗（OMI）、不稳定 型心绞痛（UAP）及稳定型心绞痛（SAP），分别测定治疗前后其血浆中组织因子抗原、 组织因子途径抑制物及抗凝血酶Ⅲ则能通过灭活凝血酶，诱导前列环素抑活性，并同健康组对比。得出结果示，治疗前后 AMI、UAP、SAP 的 TF 抗原均高于健康组，各组组织因子途径抑制物抗原（TFPI）均高 于健康组，而 AT-Ⅲ 活性在治疗前，各组均低于健康组治疗后 AMI、UPA 组升高至同健康 组相似的水平，而 OMI、SAP 组仍低。此项探究提示，冠心病患者在急性发作期有外源性 凝血因子途径启动，组织因子过度表达，组织因子途径抑制反馈升高，AT-Ⅲ 活性被过度拮 抗及消耗而降低，血液呈高凝状态。 血栓前状态可有一些分子标志物作为诊断标志如摘要：AT-Ⅲ、vWF、DD、PLG、Fg、t-PA 等。多项探究［8～10］证实了此类分子标志物在血栓前状态患者血 液中的含量和健康对照组差异有显著性。而此类分子标志物同 C 反应蛋白、细胞因子、血 管黏附分子、组织因子等又存在千丝万缕的联系。炎症因子如细胞因子、血管黏附分子、 C 反应蛋白等作为血栓前状态的实验室指标是有意义的，但其敏感性和特异性，还有待于 实验技术的提高和临床探究的进一步深入。 我国加入 WTO 后，传统中医药产业将面临强大市场的挑战和竞争。笔者于 2000 年 应中华中医药学会邀请撰写探索“中医药走向世界的探究”，以通过回顾中西医药的历史和 目前状况，分析双方优势和劣势，探索中医药走向世界的策略，促进中医药现代化，产业 化、国际化！2001 年 10 月 25 日在北京举办“中医药现代化探究学术大会”，本文被录为 大会宣读的交流论文，当时会上虽然讨论热烈，但却多谈难共识的概念，少谈三化；虽然 中医学首创了基本符合现代医学的观念，但却缺乏国际规范的量化标准；虽然我国是中药 材生产最大国家，但却是中成药出口小国；为此，需再探索“中医药走向世界的探究”。 一、回顾西医学和西药学的发展史 近 500 年来，西医药学随着化学、光电工业、生物学、计算机和相关学科技术的进步， 而迅速发展。16 世纪开始从人体解剖学进入器官病理探究，17 世纪从发现血液循环进入 全身生理学探究，18 世纪开始实验探究，19 世纪开始细胞学、微生物学、遗传学探究， 20 世纪开始基因、分子医药学的探究。西医药学建立了流行病学、免疫学、基因图谱和基 因工程、研制磺胺类、抗生素类、阿斯匹林等化学分子药物和疫苗、旦白质、DNA、单克 隆抗体等生物技术药物，首先为人类消灭和预防烈性传染病作出革命性贡献，并建立了基 因—分子医药学的先进理论。西医学不仅深入探究生命物质的微观世界，而且也广泛探究 产生和影响生命物质的宏观世界，即从细胞、基因、分子等体内物质到社会、地球、大宇 宙等体外环境，从神经、体液、器官等结构到生理、心理、活动等功能，从病毒、细菌、 寄生虫等病原体传染到流行病学、免疫学、药物学等诊疗，从流行病学、临床学、实验学、 化验学、影像学、解剖学、病理学等多学科揭示人类疾病的病因、病位、病机、体征、症 状，到为人类医学史上建立了科学的诊断学理论和针对病因病位的治疗学理论。在治疗学