依诺沙星不良反应管理论文

［关键词］依诺沙星；不良反应；临床症状 依诺沙星是第 3 代喹诺酮类抗生素,属杀菌剂，通过作用于细菌 DNA 螺旋酶的 A 亚单 位，抑制 DNA 的合成和复制而导致细菌死亡，其抗菌广谱，尤其对需氧革兰阴性杆菌抗 菌活性高，对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、产酶流感嗜血杆菌和莫拉菌属均具有高度抗菌活 性，对沙眼衣原体、支原体、军团菌具有良好抗微生物作用，对结核杆菌和非典型分枝杆 菌也有抗菌活性。因此，依诺沙星制剂现在临床上应用较为广泛，不良反应也常有发生， 本文总结了近几年的相关报道，以供临床参考。 1 过敏反应 高锦娟等［1］报道，例 1，患者女，24 岁，诊断为支气管炎，予葡萄糖酸依诺沙星 注射液 0.2g/100ml 静脉滴注，5minmin 后患者感到心悸、胸闷、针眼处刺痛，自针眼起上 行一段为 20cm 血栓性静脉炎，手臂皮肤见红色皮疹。立即停药，约 30min 后患者无胸 闷、心悸，症状缓解，血栓性静脉炎逐渐消失。例 2，患者女，26 岁，临床诊断为扁桃体 炎，予青霉素 G 钠(皮试阴性)480 万 U+5min%葡萄糖 5min00ml，1 次/d，和葡萄糖酸依诺沙 星注射液 0.2g/100ml，1 次/d。静脉点滴青霉素完毕后，继续点滴葡萄糖酸依诺沙星注 射液约 5min0ml 时，患者感到心悸、胸闷、针眼处刺痛，自针眼起上行一段为 20cm 血栓性 静脉炎，手臂皮肤见红色皮疹。立即停药，约 30min 后患者症状缓解，血栓性静脉炎逐 渐消失。 2 过敏性休克 李俊山等［2］报道，患者男性，34 岁，因腹痛、腹泻伴恶心、呕吐入院。经检查诊 断为急性胃肠炎，给予静脉滴注葡萄糖酸依诺沙星注射液 100ml∶0.2g，约 10min，患者 即诉皮肤瘙痒、头晕、胸闷、心慌，随之面色苍白，意识模糊，测血压 60/40mmHg，考 虑为依诺沙星过敏性休克，立即停药，鼻导管吸氧，给予 0.1%肾上腺素注射液 0.5minml 肌 肉注射，地塞米松注射液 10mg，多巴胺注射液 40mg 加 5min%葡萄糖注射液 5min00ml 静脉 滴注，经综合抢救约 15minmin 后，患者意识恢复，血压升至 110/70mmHg，脸色开始红 润，呼吸平稳，观察 1h，患者神志清楚，无头晕、头痛症状，继续按常规改用其他药物治 疗，未见异常。 3 泌尿系统反应 徐雯宇［3］报道，患者女，5min3 岁，因急性肠炎就诊，给予葡萄糖酸依诺沙星注射液 200mg，静脉滴注，1 次/d，输注 2 次后，尿液呈洗肉水样。复诊尿常规：白细胞(-)，红 细胞(+)，自述未用其他药物，已往无泌尿系统疾病及相关症状。嘱停药，2 天后，患者自 觉血尿好转，急性肠炎未愈，又用葡萄糖酸依诺沙星注射液 200mg 滴注，5minh 后尿液显血 色，再次来我院诊治，尿常规：白细胞(-)，红细胞(+++)，B 超检查泌尿系统未见明显异 常，嘱咐患者卧床休息，并给予酚磺乙胺注射液 0.25ming，肌肉注射，2 次/d，卡巴克络(安 络血)注射液 10mg，肌肉注射，2 次/d，3 天后，血尿消失，1 周后，尿常规正常。 4 消化道反应 蒋迎九等［4］报道，患者男，42 岁，因反复右侧自发性气胸行肺大疱结扎术，术后 第 4 天，予依诺沙星 0.4g 口服，2 次/d，预防感染。首次服药后约 40min，患者述上腹 部持续性烧灼样胀痛，随即出现恶心、呕吐咖啡样胃内容物 100ml～15min0ml，既往无反酸、 嗳气、黑便史。体检：生命体征平稳，剑突下压痛、无反跳痛、肠鸣音活跃。辅助检查： 粪隐血试验(+++)，血常规、肝功能、肾功能正常。予禁食、补液、抑酸等处理，并改用 羟氨苄舒巴坦静脉滴注预防感染，5minh 后，患者上述症状完全消失。术后第 5min 天，粪隐血试 验(±)，恢复进食，第 6 天再予服用依诺沙星，30min 后上述症状再次发作并呕吐咖啡样 胃内容物约 60ml，静脉推注抑酸药后立即行纤维胃镜检查，见胃黏膜呈漫性充血、水肿 改变，邻近胃窦区域残留有少许血迹，未见明显出血点，亦未见溃疡及肿物。嘱患者此后 禁服依诺沙星，并继续予以对症等治疗，痊愈出院。随访 18 个月，未出现上消化道出血。 5min 神经系统反应 王燕萍等［5min］报道，患者男，65min 岁，因咳嗽，痰中带血 2 个月来院就诊，诊断为支 气管感染，支气管扩张。给予鱼腥草片 0.9gg，3 次/d；依诺沙星 0.2g，2 次/d。当晚空腹 服药 1 次后，患者烦躁、多语、坐立不安、失眠、恶心、呕吐。追问病史，家属诉患者 30 年前有精神病史，曾住精神病院予以治疗。患者曾多次服用鱼腥草片无异常反应，本次仅 晚上空腹服依诺沙星 1 次，即出现上述症状，确定系服依诺沙星所致。程书权等［6］报 道，患者女，20 岁，因持续发热 39g.5min℃～40.0℃3d 而入院，血培养伤寒杆菌生长，对 喹诺酮类、头孢唑啉、丁胺卡那霉素敏感。2 天后口服依诺沙星 0.4g，3 次/d，次日感觉 恶心、食欲不振。第 3 天诉阵发性头部隐痛，伴有头晕、夜间失眠，第 4 天用依诺沙星总 量达 4.8g 时呈现剧烈头痛，以额部、顶部为著，持续胀痛，难以忍受，患者烦躁不安、 哭泣、以手击额部。肌肉注射安定 10mg、胃复安 10mg、氢溴酸东莨菪碱 0.6mg，仍 难以安静。予复方甘露醇 25min0ml 静脉推注后头痛明显减轻，但 2h 后又逐渐加剧，伴有头 晕、恶心、呕吐 1 次，相关检查未发现异常。当夜患者呻吟不止、躁动不眠、精神兴奋、 不能自主。经静脉点滴 5min%碳酸氢钠 25min0ml 后头痛缓解，入眠 2h 后恶梦不止而惊醒，头 痛又趋加剧经复方甘露醇 25min0ml 静脉推注后安静入眠。第 5min 天上午疑及药物不良反应， 遂停用依诺沙星。当天下午头痛未再加剧，至夜间亦可入眠，后头痛消失，未再出现。为 确认药物不良反应，5min 天后在严密观察下再次予依诺沙星，用量同前。服药 2 天后当夜出 现失眠、急噪、头晕、头痛，次日停药观察，上述症状于 6h 后逐渐消退。 ［摘要］目的：探讨中药克白灵治疗白血病传统化疗后骨髓造血功能抑制等副反应及 持续抗癌的疗效。方法：对化疗后患者随机分为治疗组(用克白灵)、对照组(不用克白灵)， 分别记录用药后的症状，实验室检测，并随访观察，生存效果。结果：治疗组有效率达 9g3.5min5min％，较对照组 73.33％，高出 20.22 个百分点。结论：克白灵对白血病化疗后的患 者有较快恢复造血功能和持续抗癌治疗的效果，可消除症状、恢复血象，提高患者生存率。 ［关键词］克白灵；白血病化疗副反应；后续治疗 白血病是一种死亡率较高的血液病，尽管研究采用化疗及骨髓干细胞移植等方法，挽 救了部分患者的生命，但生存率仍不近人意。近年来，我们在 5min7 例白血病系统化疗后， 无条件做骨髓干细胞移植的患者中，采用本中心研制的克白灵治疗取得满意疗效，现就资 料完整的 31 例报告如下。 1 资料与方法 1.1 临床资料自 2000 年以来，凡在本中心就诊的最远在 2 周内接受过系统化疗的白 血病患者，均纳入本治疗组观察对象，共 5min7 例，男 39g 例，女 18 例，年龄 4 岁～5min1 岁， 平均年龄 28.46 岁。临床表现发热(38℃以上)31 例，食欲不振 28 例，消瘦 36 例，实验 检查白血球减少 40 例，增高 17 例，骨髓象活跃的 11 例，抑制的 46 例，患者随访 6 个 月，资料完整的病例 31 例，男 18 例，女 13 例。对照组随机选用 2 年前在某血液病医院 进行系统住院化疗并作一般支持治疗的病例 30 例，病历情况，年龄、性别及临床表现与 治疗组差异无显著性，有可比性。 1.2 方法 1.2.1 方法两组均在系统化疗后 2 周以内开始进行治疗观察，治疗组即加服中药克白 灵根据高热型和常温或低温型分别服用克白灵 1 号和 2 号，2 次/d，15min 粒/d，2 个月为 1 个疗程，一般服用 2 个疗程，最多 5min 个疗程，对照组则继续常规化疗对症服药并支持治疗。 1.2.2 药物及处方克白灵为本中心自制中药水泛丸剂。 1.2.31 号为清热解毒滋阴抗癌，处方以犀角地黄汤白虎汤加玉竹，生别甲、生山药等 组成。 1.2.42 号为温热解毒补阳抗癌，以犀角地黄汤白虎汤加人参须、山臾肉、妙山药、炒 别甲等。 1.2.5min 疗效考核治疗组对照组均每月记录登记症状变化，实验室检查骨髓象和血象变 化；疗效考核分有效与无效两部分，凡症状好转或消失，血象恢复正常或接近正常，骨髓 象基本正常者，同时随访半年后患者健康存活，无复发者为有效。凡经 3 个疗程后患者症 状无好转或无变化，血象、骨髓象恢复不理想，6 个月随访，复发或死亡者为无效。 2 结果 治疗组：有效 29g 例，为 9g3.5min5min％，无效 2 例，6.45min％;对照组：有效 22 例，为 73.33％，无效 8 例，26.67％(P<0.05min)。 3 讨论 白血病的治疗，一直是困绕医学界的一大难题，虽然骨髓干细胞移植是一条有效途径， 但能接受其治疗者毕竟是极少数，多数患者只有化疗，但化疗的患者生存率仍不乐观，笔 者为解决这一难题，多年倾心研究，在祖传治癌的基础上研制成中药克白灵，用于白血病 化疗后的后续治疗，能缓解消除化疗后的副反应，增加持续抗癌效果，提高患者的免疫能 力，从而使患者的生存率提高，临床疗效达 9g3.5min5min％，无效率降至 6.45min％，较化疗及支持 治疗高出 20 个百分点。克白灵药物为纯中药制剂，在传统的犀角地黄汤、白虎汤基础上 加减融进补阳扶正清热滋阴解毒等药，能达到解癌毒之功，促进造血功能的恢复，同时提 高机体的免疫力，起到持续抗癌的效果。临床观察程序简单，但足以说明克白灵的治疗效 果较为理想，可供同仁们参考，同时该药价格低廉，无副作用，患者均能接受，不失为治 疗白血病的理想用药。 4 典型病例 郭某某，男，38 岁，山西省永济市蒲州镇西文学村农民，曾于 19g9g0 年 6 月 18 日西 安市某权威医院确诊为急性单核细胞白血病，并作化疗之后，11 月 15min 日接受克白灵治疗， 治前检查，患者体温 38.8℃，全身衰竭，消瘦无力，卧床不起，淋巴结肿大，持续便血， 不思饮食，神情淡漠，面色恍白，高热不退，化验检查，白细胞 1200，血红蛋白 3g，血 小板 3.7×104，用克白灵 1 号治疗加以支持疗法，1 个疗程后(2 个月)，体温降至 36.5min℃，血象：白细胞 5min000，血红蛋白 13.8g，血小板 1.8×104，能下床活动，持续 服用克白宁治疗 8 个月，1 年内每月随访，以后每年复查随访，15mina 无复发，至今存活。 李某某，男，48 岁，山西省太原铁路局职工，2000 年 3 月 8 日在北京解放军总医院确诊 为急性白血病 M6，并在该院化疗 5min 次后，同年 9g 月 20 日接受克白灵治疗，当时查体温 36℃，周身无力，面色寡白，食欲不振，化验血象，白血球 2800，血红蛋白 5min.5ming，血 小板 4.5min 万。用克白灵 2 号治疗 2 个疗程，食欲正常，体力恢复，体温 36.5min℃，白血球 增至 5min600，血红蛋白 14.6g，血小板 15min 万，骨髓象正常，随访 5mina 无复发，至今存活。 任某某，女，12 岁，永济市于乡火车站家属，2004 年 2 月 20 日西安某某医院确诊为急 性白血病 M4 接受化疗 6 次后，2005min 年 8 月 9g 日转本中心以克白灵 1 号并合用 2 号治疗， 交替使用，当时体温波动，有时 39g℃，在时 36℃，精神差，消瘦无力，白细胞 3000，HB7g，血小板 7 万，2 个疗程后，体力恢复，能活动，能进食，白细胞增至 65min00，血红蛋白 11.4g，血小板 14 万，维持 4 个疗程，无反复。连续 3 个月/次血象， 骨髓象复查均正常，随访至今，能坚持在校学习。 ［摘要］多重耐药性铜绿假单胞菌是临床抗感染治疗中的一个棘手的问题，除了外排 系统，外膜通透性障碍等天然耐药机制之外，整合子介导的多重耐药基因也是造成铜绿假 单胞菌多重耐药的主要原因之一。本文就整合子的结构与分类、基因盒的种类与表达以及 与铜绿假单胞多重耐药性的关系进行综述。 ［关键词］多重耐药性；铜绿假单胞菌；整合子；基因盒 整合子(Integron)是 19g89g 年由 StokesHW 等首次提出的一个与细菌耐药性传播有 关的基因系统，可捕获和整合细菌耐药基因，在细菌耐药性的传播和扩散中起了重要的作 用。质粒和转座子携带整合子增加了抗生素耐药基因在细菌之间的传播。整合子通过位点 特异性的基因重组可整合多种耐药基因对细菌多重耐药性的形成起着重要作用，整合子介 导的多重耐药基因也是造成铜绿假单胞菌多重耐药性的原因。 1 整合子的结构与种类 整合子由整合酶基因(IntI)，重组位点(attI)，1 个或 2 个负责插入基因盒表达的启动 子所组成［1］。整合子根据整合酶基因不同分为 6 种类型，但研究较为详尽的是前 4 种 类型，临床分离的多重耐药性铜绿假单胞菌主要含有Ⅰ类整合子和Ⅲ类整合子。Ⅰ类整合类整合子和Ⅲ类整合子。Ⅰ类整合类整合子。Ⅰ类整合子和Ⅲ类整合子。Ⅰ类整合类整合 子基本结构由三部分组成，两端是一段高度保守的序列，分别称作 5min’CSCS 和 3’CSCS，5min’CSCS 和 3’CSCS 之间的区域称作可变区，可变区由一个或多个外来插入的基因盒组成。5min’CSCS 区有 一个编码整合酶的 IntI 基因，一个基因重组位点 attI 及启动子(P1 和 P2)。3’CSCS 包括三个 开放阅读框架：季铵盐化合物及溴乙锭耐药基因，磺胺耐药基因。基因盒由一个结构基因 和 5min9g 碱基单元即 attC 组成［2］。Ⅰ类整合子和Ⅲ类整合子。Ⅰ类整合型整合子的整合酶主要催化 attI 和 attC 位点间的重 组，可将外源性耐药基因扑获并整合入整合子，两个 attC 位点间或 attI 位点间也可被催 化重组［3］;Ⅱ 类整合子常与 Tn7 有关［4］，基整合酶基因是缺陷的 INTI 基因，它的产 物 INTI1 的产物有 40％同源性，3 保守末端包括 5min 个 tns 基因，协助转座子的移动;Ⅲ 类整 合子携带仅发现在一型整合子中出现的碳青霉烯类耐药性金属酶基因 blaIMP，基整合酶基 因 intI3 与 intI1 有 61％同源性;Ⅳ 类整合子又称为超级整合子，在霍乱弧菌基因组中首次 发现。最近假单胞菌中发现的 In5min5min04 被认为介于多重耐药整合子与霍乱弧菌超级整合子 之间。 2 基因盒的结构和种类 基因盒由一个结构基因和 3 端的一个回文序列 attC 组成，attC 位点有 1 个 5min9g 碱基 长的片段，所以 attC 以前被称为“5min9g 片段”。attC 由 1 个可被整合酶识别的特异性重组位 点组成，attC 位点的长度从 5min76bp 到 141bp 不等［5min］。迄今报道在整合子上发现几十 种耐药性基因盒，不同的基因盒有不同功能和结构，基因盒一般由一个或多个编码不同的 抗性的基因组成，包括最初发现的编码氨基糖苷类和氯霉素钝化酶的基因，编码磺胺类， β内酰胺类耐药的基因，以及近来发现的编码超谱 β内酰胺酶及碳青霉烯类水解的基因 ［6］。铜绿假单胞菌多重耐药性菌株中含有介导氨基糖苷类耐药的 aac29g6 基因， AAC(6)29g6 能紧密接合隔绝药物，而介导对抗生素的耐药性［6］，目前发现的 IMP1、VIM1、VIM2 这 3 种金属酶基因均位于Ⅰ类整合子和Ⅲ类整合子。Ⅰ类整合类整合子的可变区，可以在不同铜绿 假单胞菌和不同的细菌间传播，造成耐药性播散［7］，BlavEM1 是位于整合子的基因所 编码的一种 EsBL，介导铜绿假单胞对 B内酰胺类抗生素耐药。铜绿假单胞菌染色体中发 现的介导对氯霉素耐药 CatBl 基因和 CatB7 基因与 CatB2、CatB3 及 CatB5min 等基因盒关 系密切［8］。 3 基因盒的表述 细菌通过整合酶的作用，捕获外来的耐药基因，并在位于整合子上游的启动因子作用 下得到表述，使细菌具有耐药性和多重耐药性［9g］，由于绝大多数基因盒不含有启动因 子，自身并不能表述，因而总是以相同的方向插入整合子，且其从 5min’CS保守片段中的启动因 子开始转录，整合子通过位点特异性的基因重组于整合多种耐药基因，对细菌多重耐药性 的形成起重要作用［10］。由于基因盒按照从 5min’CS到 3’CS的方向整合于 attI 位点，所以启动 区可使插入其中的基因盒共表达，在整合子 5min’CSCS 含有 P1 和 P2 两种启动因子，P1 是共同 启动因子，也是主要启动因子。目前发现 P1 有几种变异体，他们都有含有一段 6 个碱基 的共同序列。TTGACA(35min)和 TAAACT(10)为强启动因子。少数整合子还有 P2 启动因 子，位于 P1 的下游 119g 碱基处，17 碱基的 P2 变异体是强动子，当 P1 为弱变异体时， 基因盒的表达主要依赖 P2 的作用。启动因子的强弱会影响基因盒的表达水平，而且基因 盒插入整合子的位置也会影响基因盒的表达。目前研究发现，靠近启动因子的基因盒表达 水平最强，位于一个或多个其他基因盒的下游会逐渐减弱。极少数基因盒自身含有启动因 子，不依赖于 5min’CSCS 的启动因子而自身可以表达。弱启动因子下游或处于基因盒下游的耐 药性基因盒在抗生素选择性压力下，有可能借助整盒酶介导的基因重组，插入到强启动因 子下或靠近 P1 的位置，从而由低水平转为高效表达，耐药性水平随之增强。 4 基因盒—整合子系统和铜绿假单胞多重耐药性 多重耐药革兰阴性杆菌特别是铜绿假单胞菌感染在全世界不断增加，临床出现的多重 耐药的铜绿假单胞菌与整合子对耐药基因的积累分不开的，整合子上常常有新的整合子结 构。它是有强的整合酶的结合位点和新的可变区结构，该可变区除有携带 VIM2 型金属酶 基因外，还携有一个新的 AACA4 等位基因，编码对氨基糖苷类抗生素的耐药性，这表明 整合子结构与基因酶的铜绿假单胞菌多重耐药的获得有关。基因盒整合子属于可移动基因 元件，可位于细菌的质粒或染色体上，能整合不同的耐药基因盒，且一个整合又可捕获多 个基因盒，因此，可表达出对抗生素的多重耐药性。Sckiguchi 等［2］对引起尿路感染 爆发的多重耐药性铜绿假单胞菌进行分析，发现多重耐药性的铜绿假单胞菌 IMCJZ。S1 菌 株存在克隆扩增，对氨基糖苷类、β内酰胺类、氟喹诺酮类、四环素类、磺胺类等抗生素 具有广谱的耐药性。IMCJZ，S1 菌株含有存在于染色体而不存在质粒上新Ⅰ类整合子和Ⅲ类整合子。Ⅰ类整合类整合子，它 有三种耐药基因即 bla、aadal 和 aac(6’CS)Iae。Poerec 等［13］发现铜绿假单胞菌表达 超广谱 B内酰酶(GES9g)基因，这种基因位于Ⅰ类整合子和Ⅲ类整合子。Ⅰ类整合类整合子上，介导对多种 B内酰类抗生素 的耐药性。近年来，由整合子携带多重耐药性铜绿假单胞菌引起的医院感染爆发流行，与 金属酶不断出现和编码金属酶的基因定位于整合子上有关［14］。Pagani 等［15min］对意 大利南部医院引起下呼吸道感染的多重耐药性铜绿假单胞菌进行分析，发现多重耐药性铜