婴幼儿用药安全研究论文

【摘要】目的探讨婴幼儿的用药安全性。方法参阅国内有关文献资料进行整理、分析、 综述。结果（1）避免应用禁用药物。（2）需用慎用药物时，应在临床医师指导下用药， 并应密切观察病情变化及治疗中的药物反应等。结论为了婴幼儿的健康，在为其选药时， 要根据药物的特点结合患者的具体情况，及时选用安全、有效、适量、可靠的药物。 关键词婴幼儿用药安全 婴幼儿是指从 28 天～3 周岁的小儿，这个时期小儿虽然已较新生儿显著成熟，但用药 并不是单纯地将成人剂量减少。因为，药物在小儿体内分布有异于成人，第一是细胞膜通 透性的不同;第二是蛋白结合力的改变;第三是体液分布的差异。且小儿肝细胞酶系统发育 尚不成熟，肾功能不完善，其肾有效血流量与肾小球滤过率均较成人低，肾小管分泌，尿 浓缩，钠离子交换和酸碱平衡功能也差，年龄愈小愈不完善［1］。所以出现与成人不同 的各种药物反应。因此对婴幼儿患者除要求及时正确处理，熟悉一般用药规律外，还必须 掌握小儿用药特点。以下笔者对一些常用药与婴幼儿的关系作一概述。 1 抗生素、磺胺类、喹诺酮类 1.1 青霉素类常用的有青霉素、氯唑西林钠、哌拉西林钠等。青霉素类对人体细胞毒 性很低，有效抗菌浓度的青霉素对人体几乎无影响。临床应用时青霉素较多出现过敏反应， 小儿 3 日内未使用青霉素类药物应进行皮试，阳性者禁用［2］。 1.2 头孢菌素类使用前应作皮试，阳性者禁用。头孢曲松偶可致婴幼儿胆结石，但停 药后可消失。头孢菌素与高效利尿药或氨基糖苷类合用肾损害显著增强，与乙醇（即使很 小量）联合应用时，可引起体内乙醛蓄积，而显“醉酒样”反应［2］。 1.3β 内酰胺酶抑制剂过敏体质者应慎用。 1.4 氨基糖苷类链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素均对耳蜗神经有毒性， 幼儿慎用，如使用应减小剂量，且疗程不超过 7 天。奈替米星耳毒性较小，新生儿、婴幼 儿均可使用，但应掌握好剂量［2］。 1.5 四环素类该类药物除有肝肾损害以外，还可沉积于牙齿和骨骼中，造成牙齿黄染， 影响婴幼儿骨骼正常发育，因此 8 岁以下儿童应禁用［2］。 1.6 大环内酯类红霉素毒性低，可用［1］。罗红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素使用时 应注意剂量。常见的不良反应有肝毒性、听觉障碍、过敏（主要表现为药物热、药疹、荨 麻疹）等，停药或减量可恢复，但患儿合并肝炎时，应禁用依托红霉素［2］。 1.7 氯霉素类主要不良反应有粒细胞及血小板减少，再生障碍性贫血等，慎用［2］。 1.8 磺胺类对体内葡萄糖-6 磷酸脱氢酶缺乏的乳儿可致正铁血红蛋白血症和溶血性贫 血，应禁用。幼儿使用应注意大量饮水防止引起结晶尿。磺胺甲基异唑近报道过敏者较多， 慎用。 1.9 喹诺酮类该类药物可影响软骨发育，婴幼儿应慎用。但也有不良反应低的报道 ［3］。 1.10 其他类抗真菌类药对肝、肾功能损害大，慎用。乙胺丁醇婴幼儿应禁用。 2 驱肠虫药 2.1 阿苯达唑（肠虫清）广谱驱虫药，对肝肾功能有一定损害，2 岁以下儿童禁用，2 ～12 岁用量减半。2.2 甲苯咪唑 4 岁以下用量减半［4］。 2.3 哌嗪（驱蛔灵）应在医生指导下使用［5］。 3 作用于中枢神经系统的药 3.1 解热镇痛类［6］（1）非那西丁类:主要是指含有非那西丁的复方制剂，可引起人 体高铁血红蛋白血症和肾损害，对婴幼儿尤其敏感，禁用。（2）氨基比林:首要损害是粒 细胞减少，慎用。（3）阿司匹林:患有呼吸系统疾病的儿童慎用。对小儿易引起瑞氏综合 征，英国规定 12 岁以内儿童禁用。（4）扑热息痛类:相对安全，可用。 3.2 镇静催眠药苯巴比妥等此类药物，对中枢神经系统有广泛的抵制作用，12 岁以下 儿童禁用［7］。 3.3 镇痛药吗啡、芬太尼贴片:婴幼儿禁用。哌替啶（度冷丁）:婴幼儿慎用。1 岁以内 一般不应静脉注射或行人工冬眠［2］。 3.4 抗癫痫药一般长期服用癫痫药物是安全的，药物毒性反应轻微而且是可逆的，但 应在治疗中注意中毒表现，定期做血、尿常规等多项检查［8］。 4 呼吸系统用药 4.1 祛痰药氯化铵一定要计算好用量，大剂量可致恶心、呕吐，停药后反应消失。必 嗽平一般无不良反应，可用［1］。喷托维林（咳必清）有报道可造成呼吸抑制，故禁用 ［9］。复方甘草片含有阿片粉成分，应注意剂量。 4.2 平喘药作为非处方药，不推荐儿童应用，儿童哮喘应及时到医院诊治。此类药物 的给药途径多种多样的，可以口服、静脉、喷雾吸入给药。喷雾和吸入给药具有速效性、 安全性和方便性。 4.3 来源于中草药的祛痰、镇咳、平喘药均须严格计算好剂量。 5 消化系统用药 5.1 抗酸药婴幼儿胃病较少见。西米替丁 8 岁以下儿童禁用［10］。 5.2 胃肠解痉药婴幼儿的急性腹痛，以肠道寄生虫、胆道蛔虫、阑尾蛔虫等多见，不 应轻易使用此类药物，避免延误病情，应在全面尤其是腹部检查后酌情应用［1］。 ; 5.3 助消化药乳酶生可用，但不与抗菌药合用。干酵母不良反应少，可用，但大剂量 可引起腹泻［2］。多潘立酮:婴幼儿血脑屏障功能未完全发育，可能引起神经方面的副作 用，1 岁以下慎用［11］。5.4 泻药一般来说，儿童不应用缓泻药，有些父母错误的认为 必须每天排便而给孩子使用泻药，这样可能会造成缓泻药依赖性便秘。如必须使用，应严 格掌握剂量，并配合饮食与运动治疗［12］。酚酞片:婴儿（1 岁以下）禁用，幼儿（1～ 3 岁）慎用［2］。 5.5 止泻药洛哌丁胺（易蒙停）1 岁以下婴儿应禁用。严重脱水的小儿不宜使用 ［2］。蒙脱石散剂:疗效好，可用［13］。药用炭可影响儿童的影响吸收，婴幼儿如长期 腹泻或腹胀禁用［14］。妈咪爱:疗效确切，可用［15］。 6 抗贫血药 硫酸亚铁对胃粘膜有刺激性，可致恶心、呕吐、上腹痛、腹泻等，可饭后服用 ［2］。叶酸不良反应较少，可用［2］。 7 抗变态反应药物马来酸氯苯那敏（扑尔敏）、盐酸苯海拉明、富马酸酮替芬等此类 药物对中枢神经系统有抵制作用，婴幼儿应慎用［16］。 8 激素及其有关药物 大剂量或长期应用本类药物可引起肥胖、多毛、骨质疏松、脱钙、病理性骨折、伤口 愈合不良等反应，因此婴幼儿应慎用［2］。 9 维生素类 9.1 维生素 A 长期大剂量可引起维生素 A 过多症，甚至发生急性或慢性中毒，婴幼儿 发生率最高，表现为骨痛、骨折、食欲不振、脱发、易激动等，停药 1～2 周可消失。 9.2 维生素 D 大量久服，可引起高血钙、食欲不振、呕吐、腹泻，甚至软组织异位骨 化等，婴幼儿为预防维生素 D 缺乏补充时，应掌握好剂量。 9.3 维生素 C 过量服用会产生胃肠道反应和肾、膀胱结石易于形成。 10 外用药由于小儿皮肤、粘膜面积相对较大，吸收功能强，注意剂量。鼻眼净治疗婴 儿鼻炎，能引起昏迷、呼吸暂停、体温过低，慎用。皮质激素软膏大面积外用，可引起全 身水肿，慎用。阿托品滴眼剂:婴幼儿对此药中毒，滴时应压迫泪囊，以防止进入鼻腔吸收 而中毒，慎用。 11 其它类 锌制剂过量引起恶心、呕吐、发热、贫血等毒性反应。人参蜂王浆含有激素样物质， 服用过量，可出现儿童发育早熟现象。至宝锭、一捻金等儿科类中成药主要成分中含有朱 砂，服用过多易引起服痛、恶心、呕吐等汞中毒症状。综上所述，婴幼儿用药应注意如下 事项:（1）避免应用禁用药物。（2）需用慎用药物时，应在临床医师指导下用药，并应 密切观察病情变化及治疗中的药物反应。（3）注意给药途径及方法的选择，由于孩子吞 咽能力差，又不懂事，用药时很难与大人配合，所以要选择适宜的剂型。一般若无消化道 和其它影响孩子口服的因素，能以口服或局部用药较好，如口服不便可考虑肛门给药或其 他。（4）根据婴幼儿的年龄、体重、体表面积等正确计算合理的给药剂量。剂量不足不 仅会延误病情，还易产生抗药性，剂量过大又会引起不良反应。（5）无病时别乱服药， 俗话说“是药三分毒”。大多数药物在体内代谢过程中要经过肝脏的解毒和肾脏的排泄。3 岁 前的孩子各脏器的功能尚不完善，如用药不当，对孩子健康不利。为了婴幼儿的健康，在 为其选药时，要根据药物的特点结合患者的具体情况，及时选用安全、有效、适量、可靠 的药物。 摘要:综述了中药复方化学成分的研究成果与进展，包括有效化学成分的定性与定量、 全方化学成分的提取分离与鉴定、复方活性部位与有效成分的药理追踪等。 中药复方是中医治病的主要临床应用形式，复方中的化学成分是中药发挥药效作用的 物质基础。进行复方化学成分的研究，在阐明中医的方药理论，揭示中药的配伍规律和作 用机制，优化制剂工艺，制定质控标准，实现中医药现代化并走向国际市场等方面均具重 要意义。笔者就中药复方化学成分的研究进行综述，以供参考。 1 研究方法与途径 迄今，中药复方化学成分的研究，无论在思路还是在技术与方法等诸方面仍处探索阶 段，不少作者提出了一些有意义的观点和构思，如余亚纲的中药复方化学成分系统分离与 鉴定的三元设计方案〔1〕，薛燕等提出的中药复方多成分经多途径协同作用的霰弹理论 〔2〕以及周俊的中药复方天然组合化学库与多靶作用机制〔3〕等，这些对于如何开展中 药复方化学成分的研究工作具有一定的启发和参考价值。关于中药复方化学成分的研究方 法与途径，目前可归纳成如下 3 个方面：1)以单味药有效成分为指标，对全方制剂进行定 性与定量。2)采用植化方法对全方化学成分进行系统提取、分离和鉴定。3)以药效为标准 追踪复方活性部位与有效成分。 2 以单味药有效成分为指标定性与定量 确定单味药主要有效化学成分作为指标性物质(markersubstances)markersubstances)，采用各种分离 与分析技术，对复方全方、各药配伍及各单味药制剂中指标性物质(markersubstances)成分)进行定性与定量， 并探讨制备条件(markersubstances)药材粒度、煎煮器具、加水量、浸泡时间、煎煮时间、煎煮次数、加热温 度、包煎与另煎以及先煎与后下等)、制备方式(markersubstances)单煎、分煎和合煎)、配伍和剂型等对指标 性物质(markersubstances)成分)质和量的影响。此类研究工作开展较多，也取得了一些有意义的结果。 四物汤由当归、地黄、芍药和川芎组成，袁久荣等〔4〕采用多种分析方法测定了四 物汤各药单煎、分煎和合煎液中的阿魏酸、8 种微量元素、17 种氨基酸及水溶性煎出物的 含量，结果表明在加热条件下合煎时，各成分间具有增溶效应。钟立贤等〔5〕测定并比 较了小青龙汤(markersubstances)由麻黄、桂枝、芍药和甘草等组成)各药单煎、分煎及合煎液中麻黄碱的含 量，结果显示合煎液中麻黄碱含量最低，此系甘草酸与麻黄碱作用产生沉淀所致，但合煎 液与分煎液的药效并无显著差异，说明虽然甘草酸与麻黄碱形成沉淀，但口服后在体内仍 具药效，因此对中药复方煎煮过程中产生的沉淀应慎重考虑其取舍。四逆汤由附子、甘草 和干姜组成，张宇等〔6〕对附子与甘草、附子与干姜及三味药配伍前后主要有效成分进 行了定性与定量，结果表明附子与干姜配伍时，具毒性的乌头碱类含量升高；而附子与甘 草配伍时，乌头碱类含量降低，说明中医“附子无干姜不热、得甘草则缓”理论具有一定科 学依据。 六味地黄汤为补阴名方，严永清等〔7～9〕对其化学成分进行了初步分析，结果表明 同一方剂因制备工艺不同，其化学成分的质与量也不尽一致；复方化学成分不等于各单味 药化学成分的简单加和；合煎液中化学成分种类多于分煎液。朱永新等〔10〕发现生脉散 水煎剂中人参皂苷 Rg3 和 Rh1 等含量明显高于单味人参水煎剂，由此推测在加热煎煮过 程中发生了人参皂苷的水解转化，结果使原来在单味药中属微量成分的 Rg3 和 Rh1 在复 方中成为主要成分。严永清等〔7〕则在比较生脉散中人参、麦冬和五味子合煎与分煎液 化学成分差异时发现，合煎液中人参总皂苷的含量低于分煎液，而在血流动力学以及对心 肌作用和临床疗效观察上，合煎液效果优于分煎液，据此推测人参皂苷 Rg3 和 Rh1 等可 能是该方某些药理作用和临床疗效的活性成分。魏慧芬等〔11〕对小半夏加茯苓汤及方中 各单味药的化学成分进行了比较，结果发现复方中生物碱含量低于半夏单味药，而氨基酸 含量均高于各单味药，认为高含量的氨基酸对发挥该方的和胃止呕作用有益。 五仁液系山楂核等多种中药提取制成的一种杀菌剂，涂家生等〔12〕用 GC/MS 法对 其化学成分进行了分析，发现其富含酚类、苯甲酸类和脂肪酸等具抗微生物作用的有效成 分，并以面积归一化法计算了各类有效成分的相对含量。枳术丸由枳实和白术组成，罗尚 凤等〔13〕采用 GC/MS 法测定了其制备过程中苍术酮、苍术内酯、羟基苍术内酯和脱水 羟基苍术内酯等 4 种有效成分的含量动态变化，结果发现在炮制时白术中的苍术酮可氧化 生成苍术内酯和羟基苍术内酯，而在与枳实组方时苍术内酯和羟基苍术内酯又可还原成苍 术酮，并讨论了这一化学变化的原因。 3 用植化法对化学成分提取、分离与鉴定 将中药复方视为一个整体，采用植化方法对全方化学成分进行系统提取、分离、纯化 和结构鉴定，可全面分析复方化学成分是什么，与单味药成分比较有何区别以及有无新化 合物生成等。目前，有关这方面的研究工作报道不多。 王燕生等〔14〕将四君子汤和单味白术的水煎剂分别进行了提取分离，从中均分得苍 术醚、苍术内酯、羟基苍术内酯和脱水苍术内酯等 4 种化合物，证明四君子汤中白术的主 要化学成分没有变化，可作为该方的质控指标性成分。脉络宁注射液系石斛、金银花等提 取加工而成的复方制剂，朱蓉贞等〔15〕从该制剂中分得了泽兰内酯和滨蒿内酯 2 个香豆 素类化合物，均属单味药石斛中的化学成分。谭洪根等〔16〕对芍药甘草汤的化学成分进 行了系统研究，共得到苯甲酸、甘草苷、芍药苷和甘草酸等 11 个化合物，上述成分与单 味药芍药和甘草所含化学成分基本一致。夏云等〔17～19〕对生脉散的化学成分进行了研 究，在其水煎剂中发现并分离鉴定了在煎煮过程中由复方产生的新成分 5-羟甲基-2-糠醛 (markersubstances)5-HMF))，并探讨了复方化学成分动态变化与药效之间的关系。 4 以药效为标准追踪活性部位与有效成分 根据临床疗效，建立与某一病症相对应的药理模型，确定一种或多种药效作用的观测 与评判指标，然后对全方及其各种提取分离部位进行活性追踪，探讨复方产生某种药理作 用的有效部位、有效组分或有效化学成分，并分析其质和量的变化与药效的关系，在一定 程度上阐明复方组方的配伍规则及治病作用机制。此项工作难度大、涉及面广，目前尚处 起步和探索阶段。 7118 蛇药系柑子叶和蛇王藤等组成的复方制剂，严克东等〔20，21〕选择眼镜蛇毒 中毒小鼠的保护作用为药理筛选模型，对该制剂进行了提取分离和活性追踪，结果表明有 效部位极性大、易溶于水，主要成分为有机酸，且以盐的形式显示其药效。马郁琪等 〔22〕在研究由柚子叶和双目灵两药组方的广东蛇药化学成分时，同样发现其水溶性部位 有效，主要有效成分为有机酸钾钠盐。此外，黄酮类和糖类对抗蛇毒效果具有协同作用 〔23〕。排脓散由枳实、芍药和桔梗等组成，文献报道〔24〕对其进行了提取分离和活性 追踪实验，结果提示排脓散对角叉菜胶所致水肿形成的抑制作用，系枳实中的柑桔苷、新 陈皮苷和芍药中的芍药苷等有效成分协同作用的结果。 二妙散由黄柏和苍术两药等量而成，陈婷等〔25〕以 2，4，6-三硝基氯苯(markersubstances)PC)所致 小鼠迟发性变态反应(markersubstances)PC-DTH)为指标，对二妙散水煎剂进行了提取分离，通过对其有效 部位进行定性分析，发现生物碱类组分是其免疫抑制作用的主要活性成分，而醇沉部位虽 不含生物碱，但也具明显免疫抑制活性，提示生物碱类并非免疫抑制的唯一成分。黄连解 毒汤由黄连、黄芩和栀子组成，邵兰等〔26〕分别用全方水煎剂，石油醚、氯仿和正丁醇 提取物以及上述溶剂提取后的水溶物进行小鼠益智作用的药理研究，发现其有效成分主要